Afbouwen naar prednison mogelijk
12 september 2008
Interview met dr. van Besouw, onderzoeker in het Transplantatielaboratorium van het Erasmus MC Rotterdam, over het verminderen van immuunsuppressie na orgaantransplantatie
Rotterdamse onderzoekers konden bij ontvangers van een HLA-identieke
nier van een broer of zus de medicatie verminderen tot een kleine dosis
prednison zonder dat afstoting optrad.
Na transplantatie zijn afweeronderdrukkende medicijnen met veel mogelijke bijwerkingen onontbeerlijk om afstoting te voorkomen. Rotterdamse onderzoekers konden bij ontvangers van een HLA-identieke nier van een broer of zus de medicatie verminderen tot een kleine dosis prednison zonder dat afstoting optrad (Nierstichting-project 2002).
Nicole van Besouw is onderzoeker in het Transplantatielaboratorium van het Erasmus MC Rotterdam. Het onderzoek richt zich op het verminderen van immuunsuppressie na orgaantransplantatie en biomarkers, kenmerken van afweercellen of signaalstoffen die aangeven of het veilig is medicatie na transplantatie af te bouwen.
De studie is uitgevoerd met de ELISPOT-assay om de activiteit van afweercellen te meten. Nu is dat niet een erg nieuwe test. Waarom was die nog niet toegepast op dit onderwerp?
De ELISPOT is inderdaad al ontwikkeld eind jaren tachtig, begin jaren negentig kwam hij beschikbaar in de laboratoria. Wij zijn de test zeven jaar geleden gaan toepassen, daarvoor was het een lastige test door de gevoeligheid voor temperatuur.
Met de assay konden we na harttransplantatie donorspecifieke reacties van afweercellen meten. Die bleken bij een afstoting duidelijk toe te nemen en weer af te nemen als de afstoting uitdooft door behandeling. Later kwamen we op het idee de ELISPOT toe te passen na HLA-identieke familietransplantatie omdat deze test veel gevoeliger is dan de gebruikelijke andere tests. Met die tests lukte het niet de reactie van afweercellen te meten bij patiënten in deze groep niertransplantaties.
De studie past in de zoektocht naar biomarkers.
De rode lijn van ons lab en de kliniek is: zo weinig mogelijk immuunsuppressie. We vroegen ons af waarom bij HLA-identieke familietransplantatie nog medicatie nodig zou zijn. Als je de medicatie afbouwt moet je wel goed controleren op afstoting, met goede biomarkers zouden we afstoting beter kunnen voorspellen.
We keken in de studie naar elf minor histocompatibiliteits-antigenen en naar donorspecifieke reacties van afweercellen in het bloed, onder meer de productie van de signaalstoffen inteferon-γ en interleukine-10. De minor antigenen hebben invloed op de afweer na beenmergtransplantatie en theoretisch ook na HLA-identieke familie-niertransplantatie, maar veel minder dan de zes HLA-kenmerken waarmee we standaard donornieren matchen.
De studie was succesvol: geen enkele afstoting. Maar afstoting zou wel meer informatie hebben gegeven.
We hebben 29 patiënten afgebouwd van azathioprine of MMF naar alleen prednison. Er ontstond geen afstoting en we vonden geen relatie met verschillen in de minor antigenen of met reactiviteit van T-cellen. We zagen wel dat de aanmaak van de afweeronderdrukkende signaalstof interleukine-10 steeg. Hoe dat komt is onduidelijk, misschien doordat er toch T-cel-activiteit ontstaat. Je zou de prednison moeten afbouwen om te weten te komen of de interleukine-10 hiermee te maken heeft maar dat vinden we nu nog niet verantwoord.
Figuur: Transplantaatoverleving na HLA-identieke (groene lijn) en HLA-gemismatchte (rode lijn) familie niertransplantatie
Nicole van Besouw is onderzoeker in het Transplantatielaboratorium van het Erasmus MC Rotterdam. Het onderzoek richt zich op het verminderen van immuunsuppressie na orgaantransplantatie en biomarkers, kenmerken van afweercellen of signaalstoffen die aangeven of het veilig is medicatie na transplantatie af te bouwen.
De studie is uitgevoerd met de ELISPOT-assay om de activiteit van afweercellen te meten. Nu is dat niet een erg nieuwe test. Waarom was die nog niet toegepast op dit onderwerp?
De ELISPOT is inderdaad al ontwikkeld eind jaren tachtig, begin jaren negentig kwam hij beschikbaar in de laboratoria. Wij zijn de test zeven jaar geleden gaan toepassen, daarvoor was het een lastige test door de gevoeligheid voor temperatuur.
Met de assay konden we na harttransplantatie donorspecifieke reacties van afweercellen meten. Die bleken bij een afstoting duidelijk toe te nemen en weer af te nemen als de afstoting uitdooft door behandeling. Later kwamen we op het idee de ELISPOT toe te passen na HLA-identieke familietransplantatie omdat deze test veel gevoeliger is dan de gebruikelijke andere tests. Met die tests lukte het niet de reactie van afweercellen te meten bij patiënten in deze groep niertransplantaties.
De studie past in de zoektocht naar biomarkers.
De rode lijn van ons lab en de kliniek is: zo weinig mogelijk immuunsuppressie. We vroegen ons af waarom bij HLA-identieke familietransplantatie nog medicatie nodig zou zijn. Als je de medicatie afbouwt moet je wel goed controleren op afstoting, met goede biomarkers zouden we afstoting beter kunnen voorspellen.
We keken in de studie naar elf minor histocompatibiliteits-antigenen en naar donorspecifieke reacties van afweercellen in het bloed, onder meer de productie van de signaalstoffen inteferon-γ en interleukine-10. De minor antigenen hebben invloed op de afweer na beenmergtransplantatie en theoretisch ook na HLA-identieke familie-niertransplantatie, maar veel minder dan de zes HLA-kenmerken waarmee we standaard donornieren matchen.
De studie was succesvol: geen enkele afstoting. Maar afstoting zou wel meer informatie hebben gegeven.
We hebben 29 patiënten afgebouwd van azathioprine of MMF naar alleen prednison. Er ontstond geen afstoting en we vonden geen relatie met verschillen in de minor antigenen of met reactiviteit van T-cellen. We zagen wel dat de aanmaak van de afweeronderdrukkende signaalstof interleukine-10 steeg. Hoe dat komt is onduidelijk, misschien doordat er toch T-cel-activiteit ontstaat. Je zou de prednison moeten afbouwen om te weten te komen of de interleukine-10 hiermee te maken heeft maar dat vinden we nu nog niet verantwoord.
Figuur: Transplantaatoverleving na HLA-identieke (groene lijn) en HLA-gemismatchte (rode lijn) familie niertransplantatie
Bij een aantal patiënten keerde de onderliggende nierziekte terug.
Een glomerulaire nierziekte kan na niertransplantatie terugkeren, bij niet-glomerulaire nierziekten is dat niet zo. We zien nu terugkeer van de onderliggende nierziekte bij vier patiënten uit de studie. Het optreden van terugkeer is daarmee overigens niet verhoogd..Bovendien hebben deze patiënten nog wel een stabiele en voldoende nierfunctie. Bedenk ook dat de groep uiteenliep van een jaar na tot meer dan twintig jaar na transplantatie.
Is het nu standaard in Rotterdam om deze patiënten af te bouwen naar prednison?
In Rotterdam proberen we tegenwoordig bij patiënten met een goede nierfunctie een jaar na transplantatie de medicatie langzaam af te bouwen tot een lage dosis prednison. Vroeger bouwden we alleen zo ver af bij HLA-identieke transplantatie tussen tweelingen, maar dat is zeldzaam.
HLA-identieke familie-niertransplantatie komt relatief weinig voor, in Rotterdam niet meer dan tien per jaar, maar het belang is groot gezien de ernstige bijwerkingen van de medicatie. We doen hier in totaal zo'n 150 niertransplantaties per jaar waarvan meer dan de helft met levende donoren. In het algemeen verminderen centra de medicatie naarmate de transplantatie langer geleden is, daarnaast bouwen we verder af binnen klinische studies.
En andere centra in Nederland, en internationaal?
Terugvallen op prednison bij HLA-identieke familietransplantaties gebeurt voor zover wij weten alleen in Rotterdam. We vinden het niet meer ethisch verantwoord om deze patiënten langdurig zware medicatie te geven. In het buitenland, zoals in de VS, zie je dat patiënten na transplantatie niet meer in het transplantatiecentrum komen voor controle en naar een ziekenhuis dichter in de buurt gaan. Maar daar zal men de medicijnen zeker niet gaan afbouwen.
Wat is nodig om in de toekomst ook bij grotere groepen verder af te bouwen?
We moeten goede biomarkers vinden, bijvoorbeeld activiteit van cytotoxische T-cellen of regulerende T-cellen. Daarvoor zijn meer grote klinische trials nodig. Veel trials onderzoeken nieuwe medicijnen, om beïnvloeding daarvan te voorkomen zouden onderzoekers na afloop van zo'n trial alle patiënten op dezelfde medicijnen moeten zetten om daarna gecontroleerd af te bouwen.
Wereldwijd krijgt het onderwerp veel aandacht: het ontwikkelen van tolerantie in het Amerikaanse Immune Tolerance Network bijvoorbeeld, of onderzoek bij ontvangers die op eigen initiatief met hun medicijnen stopten en toch geen afstoting kregen. Nadeel is dat de kleine groep HLA-identieke familietransplantaties daarbij wat minder interessant is. Maar zeker in Nederland, waar de meeste patiënten na transplantatie in een UMC onder controle blijven, moet het toch mogelijk zijn bij deze groep de immunosuppressiva veilig af te bouwen.
Figuur: Een voorbeeld van de IFN-g Elispot test: cellen van een patiënt die een HLA-identiek familie niertransplantaat heeft ontvangen zijn gestimuleerd met donorcellen.
Een glomerulaire nierziekte kan na niertransplantatie terugkeren, bij niet-glomerulaire nierziekten is dat niet zo. We zien nu terugkeer van de onderliggende nierziekte bij vier patiënten uit de studie. Het optreden van terugkeer is daarmee overigens niet verhoogd..Bovendien hebben deze patiënten nog wel een stabiele en voldoende nierfunctie. Bedenk ook dat de groep uiteenliep van een jaar na tot meer dan twintig jaar na transplantatie.
Is het nu standaard in Rotterdam om deze patiënten af te bouwen naar prednison?
In Rotterdam proberen we tegenwoordig bij patiënten met een goede nierfunctie een jaar na transplantatie de medicatie langzaam af te bouwen tot een lage dosis prednison. Vroeger bouwden we alleen zo ver af bij HLA-identieke transplantatie tussen tweelingen, maar dat is zeldzaam.
HLA-identieke familie-niertransplantatie komt relatief weinig voor, in Rotterdam niet meer dan tien per jaar, maar het belang is groot gezien de ernstige bijwerkingen van de medicatie. We doen hier in totaal zo'n 150 niertransplantaties per jaar waarvan meer dan de helft met levende donoren. In het algemeen verminderen centra de medicatie naarmate de transplantatie langer geleden is, daarnaast bouwen we verder af binnen klinische studies.
En andere centra in Nederland, en internationaal?
Terugvallen op prednison bij HLA-identieke familietransplantaties gebeurt voor zover wij weten alleen in Rotterdam. We vinden het niet meer ethisch verantwoord om deze patiënten langdurig zware medicatie te geven. In het buitenland, zoals in de VS, zie je dat patiënten na transplantatie niet meer in het transplantatiecentrum komen voor controle en naar een ziekenhuis dichter in de buurt gaan. Maar daar zal men de medicijnen zeker niet gaan afbouwen.
Wat is nodig om in de toekomst ook bij grotere groepen verder af te bouwen?
We moeten goede biomarkers vinden, bijvoorbeeld activiteit van cytotoxische T-cellen of regulerende T-cellen. Daarvoor zijn meer grote klinische trials nodig. Veel trials onderzoeken nieuwe medicijnen, om beïnvloeding daarvan te voorkomen zouden onderzoekers na afloop van zo'n trial alle patiënten op dezelfde medicijnen moeten zetten om daarna gecontroleerd af te bouwen.
Wereldwijd krijgt het onderwerp veel aandacht: het ontwikkelen van tolerantie in het Amerikaanse Immune Tolerance Network bijvoorbeeld, of onderzoek bij ontvangers die op eigen initiatief met hun medicijnen stopten en toch geen afstoting kregen. Nadeel is dat de kleine groep HLA-identieke familietransplantaties daarbij wat minder interessant is. Maar zeker in Nederland, waar de meeste patiënten na transplantatie in een UMC onder controle blijven, moet het toch mogelijk zijn bij deze groep de immunosuppressiva veilig af te bouwen.
Figuur: Een voorbeeld van de IFN-g Elispot test: cellen van een patiënt die een HLA-identiek familie niertransplantaat heeft ontvangen zijn gestimuleerd met donorcellen.
Literatuur
- Gerrits JH. et al., Donor-reactive cytokine profiles after HLA-identical living-related kidney transplantation. Nephrol Dial Transplant. 2008
- Gerrits JH. et al., Immune monitoring after kidney transplantation, Minerva Urol Nefrol. 2007
- Gerrits JH. et al., Peripheral blood manipulation significantly affects the result of dendritic cell monitoring. Transpl Immunol. 2007
- Gerrits JH. et al., Stable T-cell reactivity after successful tapering of azathioprine in HLA-identical living-related kidney transplant recipients despite minor histocompatibility antigen mismatches. Nephrol Dial Transplant. 2007
Auteur: Arjen Rienks
