Hoger infectierisico door verstoord afweergeheugen
7 januari 2009
Interview met Dr. N. Litjens, Erasmus MC
Veel hemodialysepatiënten reageren onvoldoende op vaccinatie tegen hepatitis B. In een Nierstichting-onderzoek in Rotterdam (project 2104) is voor het eerst aangetoond dat er een verband is met een type geheugen-T-cellen.
Antistoffen
'Het afweersysteem werkt minder goed bij mensen met een nierziekte of
nierfalen. Infecties vormen de tweede doodsoorzaak bij patiënten in het
eindstadium van nierfalen, zoals bijvoorbeeld hemodialysepatiënten,
reden waarom die groep standaard een vaccinatie tegen hepatitis B
krijgt. We zien echter dat slechts 60 tot 70 procent antistoffen gaat
maken tegen het virus, terwijl bij gezonde mensen meer dan 90 procent
goed reageert.'
Dr. Nicolle Litjens, onderzoeker aan de afdeling Nefrologie van het Erasmus MC, stelt dat de vaccinatie geschikt is om de oorzaken van het immuuntekort te onderzoeken. 'Wat is belangrijk voor het ontstaan van antistoffen? De B-cellen produceren ze maar zijn daarvoor afhankelijk van helper-T-cellen. In de studie hebben we daarom de ontwikkeling van verschillende groepen T-cellen na vaccinatie gevolgd. Dat was nog niet eerder gedaan.' (zie project 2104)
Hepatitis B is een vorm van geelzucht, een virusinfectie van de lever waar mensen behoorlijk ziek van kunnen zijn. Meestal verdwijnt de ziekte na een aantal weken en ontwikkelen mensen weerstand tegen een volgende infectie van het virus.
Chronische infectie
Hemodialysepatiënten zijn vatbaar voor infecties en een bijkomende aandoening als hepatitis B geeft veel leed. Het virus weet zich bovendien bij een deel van patiënten langdurig te handhaven. Zo'n chronische infectie kan levercirrose en leverkanker veroorzaken maar komt gelukkig niet zo veel voor: tussen de 0 en 7 procent van 8.615 patiënten volgens een studie uit 2003 (308 dialysecentra in de VS, Japan en Europa).
De Rotterdamse onderzoekers keken bij 16 hemodialysepatiënten en 17 controlepersonen naar drie types helper-T-cellen: naieve, die nog niet eerder op een vreemde stof hebben gereageerd, en twee groepen geheugen-T-cellen. De afweer na vaccinatie werkt in een aantal stappen.
Litjens: 'Eerst zullen speciale afweercellen, de antigeen-presenterende-cellen of APC, vaccinstoffen opnemen en aan de naieve helper-T-cellen aanbieden. Een theorie is dat vervolgens centrale-geheugen-T-cellen ontstaan, Tcm, en daarna effector-geheugen-T-cellen, Tem, die de B-cellen stimuleren antistoffen tegen het vaccin te maken.'
'Na een succesvolle vaccinatie reageren de geheugen-T-cellen specifiek op een infectie met het virus. De Tcm komen in de lymfeklieren in contact met APC, herkennen het virus en reageren door nieuwe Tem te ontwikkelen. De aanwezige Tem zullen na het herkennen van het virus snel B-cellen stimuleren.'
De types T-cellen zijn te onderscheiden aan de moleculen die op hun oppervlak zitten. Met merkerstoffen die specifiek binden met de moleculen en oplichten in verschillende kleuren kunnen onderzoekers de cellen onderverdelen en tellen (flow-cytometrie).
Dr. Nicolle Litjens, onderzoeker aan de afdeling Nefrologie van het Erasmus MC, stelt dat de vaccinatie geschikt is om de oorzaken van het immuuntekort te onderzoeken. 'Wat is belangrijk voor het ontstaan van antistoffen? De B-cellen produceren ze maar zijn daarvoor afhankelijk van helper-T-cellen. In de studie hebben we daarom de ontwikkeling van verschillende groepen T-cellen na vaccinatie gevolgd. Dat was nog niet eerder gedaan.' (zie project 2104)
Hepatitis B is een vorm van geelzucht, een virusinfectie van de lever waar mensen behoorlijk ziek van kunnen zijn. Meestal verdwijnt de ziekte na een aantal weken en ontwikkelen mensen weerstand tegen een volgende infectie van het virus.
Chronische infectie
Hemodialysepatiënten zijn vatbaar voor infecties en een bijkomende aandoening als hepatitis B geeft veel leed. Het virus weet zich bovendien bij een deel van patiënten langdurig te handhaven. Zo'n chronische infectie kan levercirrose en leverkanker veroorzaken maar komt gelukkig niet zo veel voor: tussen de 0 en 7 procent van 8.615 patiënten volgens een studie uit 2003 (308 dialysecentra in de VS, Japan en Europa).
De Rotterdamse onderzoekers keken bij 16 hemodialysepatiënten en 17 controlepersonen naar drie types helper-T-cellen: naieve, die nog niet eerder op een vreemde stof hebben gereageerd, en twee groepen geheugen-T-cellen. De afweer na vaccinatie werkt in een aantal stappen.
Litjens: 'Eerst zullen speciale afweercellen, de antigeen-presenterende-cellen of APC, vaccinstoffen opnemen en aan de naieve helper-T-cellen aanbieden. Een theorie is dat vervolgens centrale-geheugen-T-cellen ontstaan, Tcm, en daarna effector-geheugen-T-cellen, Tem, die de B-cellen stimuleren antistoffen tegen het vaccin te maken.'
'Na een succesvolle vaccinatie reageren de geheugen-T-cellen specifiek op een infectie met het virus. De Tcm komen in de lymfeklieren in contact met APC, herkennen het virus en reageren door nieuwe Tem te ontwikkelen. De aanwezige Tem zullen na het herkennen van het virus snel B-cellen stimuleren.'
De types T-cellen zijn te onderscheiden aan de moleculen die op hun oppervlak zitten. Met merkerstoffen die specifiek binden met de moleculen en oplichten in verschillende kleuren kunnen onderzoekers de cellen onderverdelen en tellen (flow-cytometrie).
Tekort specifieke effector-geheugen-T-cellen
Nicolle Litjens: 'Het bleek dat bij de patiënten na vaccinatie wel evenveel Tcm onstonden, zij het vertraagd, de proliferatie van de T-cellen was geremd. Belangrijk is dat er nauwelijks specifieke Tem ontstonden. Daarbij keken we naar Tem die de signaalstoffen interleukine-2 of interferon-γ produceren.' Geactiveerde helper-T-cellen maken interleukine-2 en interferon-γ om de afweerreactie te versterken.
De hemodialysepatiënten hadden dus weinig specifieke effector-geheugen-T-cellen na vaccinatie. Die cellen zijn echter noodzakelijk om de B-cellen aan te zetten antistoffen tegen het virus te maken. Geen wonder dat het vaccin vaak geen effect heeft: 6 van de 16 patiënten in de studie maakten nauwelijks antistoffen en 5 onvoldoende.
'We vonden dat de piek van de aantallen interleukine-2-producerende Tem gerelateerd was aan de geproduceerde hoeveelheid antistof tegen het virus. Maar dat gold niet voor de Tem die interferon maakten. Dat is een nieuw mechanisme van de verminderde afweer bij nierpatiënten: na vaccinatie of infectie ontstaan minder interleukine-2-producerende T-effector-geheugen-cellen, de B-cellen krijgen minder stimulatie en daardoor ontstaan minder of geen antistoffen.'
Volgens Litjens zou hetzelfde verschijnsel zich kunnen voordoen bij HIV-patiënten na een vaccinatie. De resultaten zijn dus mogelijk van wijder belang. De vraag is nu wat je kunt doen om de T-cellen aan te pakken.
De hemodialysepatiënten hadden dus weinig specifieke effector-geheugen-T-cellen na vaccinatie. Die cellen zijn echter noodzakelijk om de B-cellen aan te zetten antistoffen tegen het virus te maken. Geen wonder dat het vaccin vaak geen effect heeft: 6 van de 16 patiënten in de studie maakten nauwelijks antistoffen en 5 onvoldoende.
'We vonden dat de piek van de aantallen interleukine-2-producerende Tem gerelateerd was aan de geproduceerde hoeveelheid antistof tegen het virus. Maar dat gold niet voor de Tem die interferon maakten. Dat is een nieuw mechanisme van de verminderde afweer bij nierpatiënten: na vaccinatie of infectie ontstaan minder interleukine-2-producerende T-effector-geheugen-cellen, de B-cellen krijgen minder stimulatie en daardoor ontstaan minder of geen antistoffen.'
Volgens Litjens zou hetzelfde verschijnsel zich kunnen voordoen bij HIV-patiënten na een vaccinatie. De resultaten zijn dus mogelijk van wijder belang. De vraag is nu wat je kunt doen om de T-cellen aan te pakken.
Rijping
Litjens: 'Een mogelijke onderliggende oorzaak is dat de APC niet goed uitrijpen bij dialysepatiënten. Alleen mature - gerijpte - APC kunnen T-cellen voldoende activeren. Aan experimentele vaccins voegen onderzoekers daarom stoffen toe die de rijping bevorderen om meer effectiviteit te krijgen.'
Voor hemodialysepatiënten is verbetering van de dialysebehandeling uiteindelijk de beste aanpak, maar dat is niet relevant voor bijvoorbeeld patiënten met een nierziekte en een verstoorde afweer die niet dialyseren. Een effectiever vaccin zou dus welkom zijn.
Voor hemodialysepatiënten is verbetering van de dialysebehandeling uiteindelijk de beste aanpak, maar dat is niet relevant voor bijvoorbeeld patiënten met een nierziekte en een verstoorde afweer die niet dialyseren. Een effectiever vaccin zou dus welkom zijn.
Links
- The Journal of Immunology, 2008, 181, 3665-3673 : IL-2 Producing Memory CD4+ T Lymphocytes Are Closely Associated with the Generation of IgG-Secreting Plasma Cells
- Kidney International, 2008, 74, 760-767: Expansion of cytolytic CD4+CD28- T cells in end-stage renal disease
- J Am Soc Nephrol, 2008,19, 1483-1490: Impaired Immune Responses and Antigen-Specific Memory CD4+ T Cells in Hemodialysis Patients
Figuur: Puntendiagram met onderverdeling van helper-T-cellen (naief, centraal-geheugen, effector-geheugen). CCR7 (verticaal) en CD45RO (horizontaal): relevante oppervlaktemoleculen van T-cellen voor deze onderverdeling van helper-T-cellen in subgroepen.
Figuur: Puntendiagrammen met de reactie op stimulatie van de helper-T-cellen na geslaagde hepatitis-B-vaccinatie. Rijen: totaal helper, subgroepen naief, centraal-geheugen en effector-geheugen. Kolommen: links costimulatie van T-cellen alleen; midden costimulatie en hepatitis-B-eiwit; rechts costimulatie en de controlestof PHA die T-cellen stimuleert. Horizontaal: helper-T-cellen. Verticaal: interleukine-2 productie. De getallen in de rechterbovenhoek van elk diagram zijn de percentages IL-2-producerende T-cellen (boven de lijn).
Klik hier voor een grotere afbeelding
Auteur: Arjen Rienks
