Nieuwe inzichten SLE-nierziekte
14 maart 2011
Interview met Johan van der Vlag en Jürgen Dieker
Het onderzoek 'Apoptosis-induced chromatin modifications: epitopes for lupus autoantibodies?' naar de oorzaken van SLE-nierziekte was succesvol.
Resultaten: de promotie van Casandra van Bavel, elf publicaties en nieuwe aangrijpingspunten voor behandeling. Het project was een samenwerking tussen de Nierstichting, het Reumafonds en het UMC St Radboud Nijmegen. De WR keurde het eindverslag goed met lof.
Wetenschap kan strijd zijn, tussen twee concurrerende hypothesen bijvoorbeeld. Neem het ontstaan van SLE-nierziekte. In Nijmegen loopt sinds 1982 een door Jo Berden gestarte onderzoekslijn die de neerslag van immuuncomplexen in de nierfilterjes bestudeert.
De 'tegenstander' houdt het op directe binding van eigen antistoffen gericht tegen DNA aan het membraan in de nierfiltertjes. Die autoantistoffen vormen een belangrijk kenmerk van de autoimmuunziekte SLE.
Maar wetenschap betekent vooral ook: overtuigen door onderzoek. Johan van der Vlag, leider van het Nijmeegse project: "Een Noorse onderzoeksgroep uit Tromsø, die uitging van de andere hypothese, deed een onderzoek dat juist die immuuncomplexen aantoonde. Sindsdien zijn ze om en er is een mooie samenwerking met hen ontstaan." Het leverde daarnaast mooie zaken op als een wetenschappelijke bijeenkomst op een schip van de Noorse kustlijn, de Hurtigruten.
Wetenschap kan strijd zijn, tussen twee concurrerende hypothesen bijvoorbeeld. Neem het ontstaan van SLE-nierziekte. In Nijmegen loopt sinds 1982 een door Jo Berden gestarte onderzoekslijn die de neerslag van immuuncomplexen in de nierfilterjes bestudeert.
De 'tegenstander' houdt het op directe binding van eigen antistoffen gericht tegen DNA aan het membraan in de nierfiltertjes. Die autoantistoffen vormen een belangrijk kenmerk van de autoimmuunziekte SLE.
Maar wetenschap betekent vooral ook: overtuigen door onderzoek. Johan van der Vlag, leider van het Nijmeegse project: "Een Noorse onderzoeksgroep uit Tromsø, die uitging van de andere hypothese, deed een onderzoek dat juist die immuuncomplexen aantoonde. Sindsdien zijn ze om en er is een mooie samenwerking met hen ontstaan." Het leverde daarnaast mooie zaken op als een wetenschappelijke bijeenkomst op een schip van de Noorse kustlijn, de Hurtigruten.
DNA-pakketjes
Wat is SLE? De afkorting staat voor Systemische Lupus Erythematosus. Bij SLE valt het eigen afweersysteem het lichaam aan, wat overal schade kan aanrichten: hart, gewrichten, bloedvaten, de huid en de nieren. Kenmerkend zijn de opvlammingen, periodes waarin de ziekte plotseling ernstig opkomt. Patiënten zijn vooral jonge vrouwen. Gelukkig is de ziekte zeldzaam (40 per 100.000 in Noord-Europa). SLE-nierziekte kan leiden tot nierfalen.
De oorzaken van de ziekte zijn onduidelijk. Centraal staat apoptose, geprogrammeerde celdood. Het is de manier waarop het lichaam zich ontdoet van verouderde en niet meer goed werkende cellen.
Van der Vlag: "Miljarden cellen worden per dag afgebroken, je hele lichaamsgewicht per jaar. Bij SLE gaat er waarschijnlijk iets fout met het afvoeren van de brokstukken die vrijkomen door apoptose. Vervolgens maakt het immuunsysteem autoantistoffen tegen celkernmateriaal, zoals DNA, nucleosomen of histonen."
Histonen zijn eiwitten in de celkern waar het DNA zich omheen windt zodat nette pakketjes ontstaan, nucleosomen zijn de eenheden in die verpakking. Bij elkaar heten de celkernstoffen chromatine.
De oorzaken van de ziekte zijn onduidelijk. Centraal staat apoptose, geprogrammeerde celdood. Het is de manier waarop het lichaam zich ontdoet van verouderde en niet meer goed werkende cellen.
Van der Vlag: "Miljarden cellen worden per dag afgebroken, je hele lichaamsgewicht per jaar. Bij SLE gaat er waarschijnlijk iets fout met het afvoeren van de brokstukken die vrijkomen door apoptose. Vervolgens maakt het immuunsysteem autoantistoffen tegen celkernmateriaal, zoals DNA, nucleosomen of histonen."
Histonen zijn eiwitten in de celkern waar het DNA zich omheen windt zodat nette pakketjes ontstaan, nucleosomen zijn de eenheden in die verpakking. Bij elkaar heten de celkernstoffen chromatine.
Modificatie-hypothese
Jürgen Dieker, postdoc op het project: "Waar precies binden de autoantistoffen aan het celkernmateriaal? Zo'n bindingsplaats heet epitoop. In mijn promotieonderzoek, een eerder Nierstichtingproject, hebben we geprobeerd de SLE-autoantistoffen tegen nucleosomen te karakteriseren. We zagen toen dat een eerder gemaakte monoklonale SLE-autoantistof gericht was tegen een bepaald histon en sterk reageerde met apoptotisch materiaal."
Zo ontstond een nieuwe hypothese: de apoptose verandert histonen, die komen vrij bij SLE en roepen een sterke autoimmuunreactie op. De veranderingen zijn relatief eenvoudig, zoals de toevoeging van een methylgroep (methylering) of een acetylgroep (acetylering). Bij SLE-nierziekte slaan de autoantistoffen gebonden met het celkernmateriaal neer in de nieren.
Zo ontstond een nieuwe hypothese: de apoptose verandert histonen, die komen vrij bij SLE en roepen een sterke autoimmuunreactie op. De veranderingen zijn relatief eenvoudig, zoals de toevoeging van een methylgroep (methylering) of een acetylgroep (acetylering). Bij SLE-nierziekte slaan de autoantistoffen gebonden met het celkernmateriaal neer in de nieren.
Slechte blebs
Het nu afgeronde project heeft deze stelling vaart gegeven. Aangetoond is dat de veranderingen een sleutelrol spelen bij dat neerslaan van immuuncomplexen in de nierfiltertjes. De veranderde histonen verergerden lupus in muismodellen en riepen immuunactiviteit op in plasma van SLE-patiënten.
Micropartikels, apoptotische blebs, activeren bovendien dendritische cellen, de afweercellen die aan het begin van een immuunreactie staan. Dieker: "De blebs zijn door celmembraan omhulde bolletjes die zich afscheiden van cellen in apoptose en bevatten veel gemodificeerde chromatine. Ze zitten in het bloed van SLE-patënten, niet bij gezonde mensen."
Van der Vlag: "Interessant is dat we ook bij patiënten met andere nierziekten blebs aantreffen, terwijl die patiënten geen autoantistoffen tegen DNA ontwikkelen. Het mechanisme heeft dus mogelijk een bredere relevantie."
Micropartikels, apoptotische blebs, activeren bovendien dendritische cellen, de afweercellen die aan het begin van een immuunreactie staan. Dieker: "De blebs zijn door celmembraan omhulde bolletjes die zich afscheiden van cellen in apoptose en bevatten veel gemodificeerde chromatine. Ze zitten in het bloed van SLE-patënten, niet bij gezonde mensen."
Van der Vlag: "Interessant is dat we ook bij patiënten met andere nierziekten blebs aantreffen, terwijl die patiënten geen autoantistoffen tegen DNA ontwikkelen. Het mechanisme heeft dus mogelijk een bredere relevantie."
Fingerprints
SLE-nierpatiënten hebben autoantistoffen die reageren op door apoptose veranderd celkernmateriaal en die antistoffen slaan met dat kernmateriaal neer in de nieren. De vraag die opkomt: is er een patroon te ontdekken?
Jürgen Dieker: "Dat willen we graag weten want het geeft een link met de patiënt. Betere diagnoses en vooruitzichten van de ziekte worden mogelijk als er een duidelijk verband is tussen het klinische beeld en het patroon van epitopen en antistoffen."
Hoe pas je dit soort kennis toe voor de behandeling? Artsen geven zware medicijnen om de SLE-opvlammingen te onderdrukken, zoals cyclofosfamide en ciclosporine. Dat levert veel bijwerkingen op. Een specifiek middel zou een grote stap vooruit betekenen voor de patiënten.
Volgens Dieker is tolerantie het ideaal. "Het immuunsysteem reageert dan niet meer op de veranderde chromatine. Je kunt bijvoorbeeld proberen het immuunsysteem aan dat chromatine te laten wennen. Een andere invalshoek is de dendritische cellen tolerant te maken. Dat kan door ze buiten het lichaam te laten wennen aan de antigenen, waarna je de cellen weer teruggeeft aan de patiënt."
Jürgen Dieker: "Dat willen we graag weten want het geeft een link met de patiënt. Betere diagnoses en vooruitzichten van de ziekte worden mogelijk als er een duidelijk verband is tussen het klinische beeld en het patroon van epitopen en antistoffen."
Hoe pas je dit soort kennis toe voor de behandeling? Artsen geven zware medicijnen om de SLE-opvlammingen te onderdrukken, zoals cyclofosfamide en ciclosporine. Dat levert veel bijwerkingen op. Een specifiek middel zou een grote stap vooruit betekenen voor de patiënten.
Volgens Dieker is tolerantie het ideaal. "Het immuunsysteem reageert dan niet meer op de veranderde chromatine. Je kunt bijvoorbeeld proberen het immuunsysteem aan dat chromatine te laten wennen. Een andere invalshoek is de dendritische cellen tolerant te maken. Dat kan door ze buiten het lichaam te laten wennen aan de antigenen, waarna je de cellen weer teruggeeft aan de patiënt."
Bijengif
Er is zelfs al klinisch onderzoek met zo'n tolerantie-opwekkend middel. Lupuzor is een peptide dat overeenkomt met een apoptotisch veranderd celkerneiwit (P140; snRNP70 met fosforylering op plaats 140). Na gunstige eerste resultaten is een fase-III trial in ontwikkeling (grote studie naar de effectiviteit).
Het lijkt op de methode voor het opheffen van allergie voor bijengif. De patiënt krijgt aanvankelijk kleine, later toenemende doses gif waardoor het immuunsysteem zich aanpast. Uiteindelijk ontstaat tolerantie.
Johan Van der Vlag: "Het onderzoek met Lupuzor is inspirerend. Wij testen in het vervolgonderzoek het toedienen van de gevonden apoptotisch gemodificeerde histonen in een SLE-muismodel. Daar hebben we eerste resultaten van die perspectief bieden."
"We zullen verder onderzoeken of het mogelijk is 'fingerprints' te vinden in de antigenen en antistoffen van patiënten. Er is dus veel werk aan de winkel. De nieuwe set monoklonale antistoffen uit het afgesloten project komt goed van pas."
De hypothese van het ontstaan van SLE-nierziekte. Linksboven een apoptotische cel en vrijkomend chromatine (rood); een dendritische cel die een autoimmuunreactie start (lichtblauw) en naieve T-cellen activeert (groen naar paars); de laatste activeren B-cellen (geel) die de autoantistoffen gaan maken(Y-vormige deeltjes); uiteindelijk vormen die met chromatine immuuncomplexen die neerslaan in de nieren (rechtsonder).
Relevante links
Van Bavel CC etal. Lupus-derived monoclonal autoantibodies against apoptotic chromatin recognize acetylated conformational epitopes. Mol Immunol. 2010 Nov-Dec;48(1-3):248-56.
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20817300
Het lijkt op de methode voor het opheffen van allergie voor bijengif. De patiënt krijgt aanvankelijk kleine, later toenemende doses gif waardoor het immuunsysteem zich aanpast. Uiteindelijk ontstaat tolerantie.
Johan Van der Vlag: "Het onderzoek met Lupuzor is inspirerend. Wij testen in het vervolgonderzoek het toedienen van de gevonden apoptotisch gemodificeerde histonen in een SLE-muismodel. Daar hebben we eerste resultaten van die perspectief bieden."
"We zullen verder onderzoeken of het mogelijk is 'fingerprints' te vinden in de antigenen en antistoffen van patiënten. Er is dus veel werk aan de winkel. De nieuwe set monoklonale antistoffen uit het afgesloten project komt goed van pas."
De hypothese van het ontstaan van SLE-nierziekte. Linksboven een apoptotische cel en vrijkomend chromatine (rood); een dendritische cel die een autoimmuunreactie start (lichtblauw) en naieve T-cellen activeert (groen naar paars); de laatste activeren B-cellen (geel) die de autoantistoffen gaan maken(Y-vormige deeltjes); uiteindelijk vormen die met chromatine immuuncomplexen die neerslaan in de nieren (rechtsonder).
Relevante links
Van Bavel CC etal. Lupus-derived monoclonal autoantibodies against apoptotic chromatin recognize acetylated conformational epitopes. Mol Immunol. 2010 Nov-Dec;48(1-3):248-56.
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20817300
- Van Bavel CC etal. Glomerular targets of nephritogenic autoantibodies in systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum. 2008 Jul;58(7):1892-9. Review
