Witte bloedcel als biosensor
4 juni 2007
Interview met Branko Braam over zijn onderzoek naar genprofielen
'Ik ben ontzettend gelukkig met dit onderzoek. Het heeft me een enorme kans geboden en mijn researchlijn een geweldige duw vooruit gegeven.'
Branko Braam is één van de eerste onderzoekers op een Nierstichting CSP, een persoonsgerichte beurs voor jonge nieronderzoekers (Career Stimulation Program). Het CSP is intussen opgenomen in het nieuwe Kolff Carrière Stimuleringsprogramma van de Nierstichting als Senior Postdoc Beurs.
Het onderzoek van Braam in Utrecht was gericht op genprofielen van niercellen en bloedcellen bij hoge bloeddruk (project 6013): Towards gene directed treatment of hypertension: application of DNA microarrays in nephrology). De WR keurde het eindverslag in de laatste vergadering van 2006 met lof goed.
Het onderzoek was een ambitieus programma om de patronen van genactiviteit zichtbaar te maken met DNA-chips. De gedachte is dat afwijkingen in die patronen wellicht samenhangen met hoge bloeddruk en nierschade. De onderzoekers keken zowel in diermodellen als in menselijke cellen. Dat leverde volgens Braam onderbouwing voor nieuwe ideeën.
'Research naar hypertensie en nierschade draait primair om endotheelcellen. Maar uit ons onderzoek volgt dat een groot deel van de verklaring in het bloed zelf kan zitten. Hypertensie verandert de expressie van genen in witte bloedcellen, hun transcriptoom. De nieuwe hypothese is dat die veranderingen een essentiële stap zijn in het ontstaan van de schade.'
'Het is goed voor te stellen: afweercellen zijn agressiever dan endotheelcellen en bevinden zich in hetzelfde compartiment van het lichaam. Waarschijnlijk is er een verband tussen het gedrag van de bloedcellen en de veranderingen in het endotheel.'
In de bloedcellen van mensen met onbehandelde hypertensie was de activiteit van 680 genen veranderd in vergelijking met behandelde hypertensie. Onder meer het gen voor de AT1-receptor van angiotensine (bloeddrukverhogend hormoon) bleek overactief. Bloeddrukmedicatie kan de afwijkingen grotendeels herstellen, maar bij nierpatiënten was de AT1-receptor niet te normaliseren.
Klik hier om de afbeelding met bijschrift te vergroten
Het onderzoek van Braam in Utrecht was gericht op genprofielen van niercellen en bloedcellen bij hoge bloeddruk (project 6013): Towards gene directed treatment of hypertension: application of DNA microarrays in nephrology). De WR keurde het eindverslag in de laatste vergadering van 2006 met lof goed.
Het onderzoek was een ambitieus programma om de patronen van genactiviteit zichtbaar te maken met DNA-chips. De gedachte is dat afwijkingen in die patronen wellicht samenhangen met hoge bloeddruk en nierschade. De onderzoekers keken zowel in diermodellen als in menselijke cellen. Dat leverde volgens Braam onderbouwing voor nieuwe ideeën.
'Research naar hypertensie en nierschade draait primair om endotheelcellen. Maar uit ons onderzoek volgt dat een groot deel van de verklaring in het bloed zelf kan zitten. Hypertensie verandert de expressie van genen in witte bloedcellen, hun transcriptoom. De nieuwe hypothese is dat die veranderingen een essentiële stap zijn in het ontstaan van de schade.'
'Het is goed voor te stellen: afweercellen zijn agressiever dan endotheelcellen en bevinden zich in hetzelfde compartiment van het lichaam. Waarschijnlijk is er een verband tussen het gedrag van de bloedcellen en de veranderingen in het endotheel.'
In de bloedcellen van mensen met onbehandelde hypertensie was de activiteit van 680 genen veranderd in vergelijking met behandelde hypertensie. Onder meer het gen voor de AT1-receptor van angiotensine (bloeddrukverhogend hormoon) bleek overactief. Bloeddrukmedicatie kan de afwijkingen grotendeels herstellen, maar bij nierpatiënten was de AT1-receptor niet te normaliseren.
Nieuwe toepassingen
Braam: 'Het is een verschuiving in het denken: hoge bloeddruk is te behandelen door de bloedcellen tot rust te brengen. Veel van de afwijkend actieve genen hebben te maken met oxidatieve stress en ontsteking. Daarbij is de ontregeling van de angiotensine-receptor een belangrijke factor bij het ontstaan van nierschade.'
Als de bloedcellen aangeven hoe het staat met het schadeproces door hoge bloeddruk is het genprofiel van de cellen geschikt voor nieuwe toepassingen, bijvoorbeeld monitoring.
Branko Braam: 'De bloedcel als biosensor: hij tast de omgeving af en past zijn activiteit aan. Zo zou je de medicatie kunnen afstemmen op de persoon. Nierpatiënten lopen enorme risico's op hart- en vaatziekten, een belangrijke oorzaak van overlijden. Nu bestrijden we de symptomen en vervolgens moeten we afwachten of de klap aankomt: het is een black box.'
Middelen die gericht de verstoorde activering van genen aanpakken zijn de toekomst. Kinaseremmers bijvoorbeeld blokkeren de overdracht in cellen van signalen voor de gentranscriptie. Die verplaatsen zich van het celoppervlak naar de celkern via signaalroutes, ketens van reagerende eiwitten waaronder kinases. Maar je moet eerst ontrafelen om welke genen het precies gaat en hoe je die moet beïnvloeden, een tijdrovend karwei dat jaren zal duren.
'We willen eerst de genprofielen van nierpatiënten goed uitzoeken. Wat is de respons op behandeling? Misschien vinden we kleine sets van genen waarvan de profielen toepasbaar zijn. In het CSP zijn we niet aan een klinische studie toegekomen, maar ik heb nu een aanvraag daarvoor lopen.'
Het beter overbruggen van het gat tussen onderzoekresultaten en de praktijk is een doel van de CSP's en het Kolff Programma. Braam vindt ook dat het beter kan. 'Er zijn te weinig studies en te weinig mensen die zich bezighouden met translationeel onderzoek. Het is ook erg veel werk om kliniek, laboratorium en wetenschap te combineren. Daarom is het ontzettend belangrijk om mensen aan te trekken om dat werk te doen.'
Nog niet vermeld: Branko Braam woont tegenwoordig in Edmonton, Alberta (Canada) waar hij op de universiteit werkt als nefroloog en onderzoeker.
Niet helemaal de bedoeling van de persoonsgerichte beurzen, maar zo'n beurs levert ook veel lokale expertise en vervolgonderzoek op waarbij Braam nauw betrokken blijft. Internationale samenwerking is verder een belangrijke stimulans voor de kwaliteit van research en staat hoog aangeschreven in het Kolff Programma.
Braam kent nu de zorg en het onderzoek in twee landen van binnenuit en zit daarmee in een unieke positie om die te vergelijken.
'Dat is buitengewoon boeiend. In Nederland is de zorg volledig geregeld, vergeleken daarmee is in het in Canada een chaos. Maar men weet dat en ontwikkelt moderne programma's die nieuwe dingen makkelijk opnemen: disease management met digitale dossiers, tele-health. In Nederland is vernieuwing moeilijk, Nederland heeft last van een remmende voorsprong.'
'Hier hebben we bijvoorbeeld het Northern Alberta Renal Program, dat alle behandelaars betrekt in een groot gebied. Dialyse vindt plaats in kleine satelliet-centra waarbij telemedicine een grote rol speelt. Alle steden worden zo bereikbaar - en dat is tot 1200 kilometer van Edmonton!'
Over het Canadese transplantatieprogramma is Braam minder te spreken. 'Er is geen goede coördinatie, een organisatie als Eurotransplant ontbreekt en de houding van veel artsen is te passief. Maar de begeleiding van predialyse en chronische nierziekte gaat juist weer goed.'
De Canadese nierstichting tenslotte kan wat meer vuur gebruiken. 'In vergelijking is de Nierstichting zeer actief en voortvarend. Ik ben dan ook ontzettend gelukkig met mijn CSP.'
Auteur: Arjen Rienks
Als de bloedcellen aangeven hoe het staat met het schadeproces door hoge bloeddruk is het genprofiel van de cellen geschikt voor nieuwe toepassingen, bijvoorbeeld monitoring.
Branko Braam: 'De bloedcel als biosensor: hij tast de omgeving af en past zijn activiteit aan. Zo zou je de medicatie kunnen afstemmen op de persoon. Nierpatiënten lopen enorme risico's op hart- en vaatziekten, een belangrijke oorzaak van overlijden. Nu bestrijden we de symptomen en vervolgens moeten we afwachten of de klap aankomt: het is een black box.'
Middelen die gericht de verstoorde activering van genen aanpakken zijn de toekomst. Kinaseremmers bijvoorbeeld blokkeren de overdracht in cellen van signalen voor de gentranscriptie. Die verplaatsen zich van het celoppervlak naar de celkern via signaalroutes, ketens van reagerende eiwitten waaronder kinases. Maar je moet eerst ontrafelen om welke genen het precies gaat en hoe je die moet beïnvloeden, een tijdrovend karwei dat jaren zal duren.
'We willen eerst de genprofielen van nierpatiënten goed uitzoeken. Wat is de respons op behandeling? Misschien vinden we kleine sets van genen waarvan de profielen toepasbaar zijn. In het CSP zijn we niet aan een klinische studie toegekomen, maar ik heb nu een aanvraag daarvoor lopen.'
Het beter overbruggen van het gat tussen onderzoekresultaten en de praktijk is een doel van de CSP's en het Kolff Programma. Braam vindt ook dat het beter kan. 'Er zijn te weinig studies en te weinig mensen die zich bezighouden met translationeel onderzoek. Het is ook erg veel werk om kliniek, laboratorium en wetenschap te combineren. Daarom is het ontzettend belangrijk om mensen aan te trekken om dat werk te doen.'
Nog niet vermeld: Branko Braam woont tegenwoordig in Edmonton, Alberta (Canada) waar hij op de universiteit werkt als nefroloog en onderzoeker.
Niet helemaal de bedoeling van de persoonsgerichte beurzen, maar zo'n beurs levert ook veel lokale expertise en vervolgonderzoek op waarbij Braam nauw betrokken blijft. Internationale samenwerking is verder een belangrijke stimulans voor de kwaliteit van research en staat hoog aangeschreven in het Kolff Programma.
Braam kent nu de zorg en het onderzoek in twee landen van binnenuit en zit daarmee in een unieke positie om die te vergelijken.
'Dat is buitengewoon boeiend. In Nederland is de zorg volledig geregeld, vergeleken daarmee is in het in Canada een chaos. Maar men weet dat en ontwikkelt moderne programma's die nieuwe dingen makkelijk opnemen: disease management met digitale dossiers, tele-health. In Nederland is vernieuwing moeilijk, Nederland heeft last van een remmende voorsprong.'
'Hier hebben we bijvoorbeeld het Northern Alberta Renal Program, dat alle behandelaars betrekt in een groot gebied. Dialyse vindt plaats in kleine satelliet-centra waarbij telemedicine een grote rol speelt. Alle steden worden zo bereikbaar - en dat is tot 1200 kilometer van Edmonton!'
Over het Canadese transplantatieprogramma is Braam minder te spreken. 'Er is geen goede coördinatie, een organisatie als Eurotransplant ontbreekt en de houding van veel artsen is te passief. Maar de begeleiding van predialyse en chronische nierziekte gaat juist weer goed.'
De Canadese nierstichting tenslotte kan wat meer vuur gebruiken. 'In vergelijking is de Nierstichting zeer actief en voortvarend. Ik ben dan ook ontzettend gelukkig met mijn CSP.'
Auteur: Arjen Rienks
