Nederlands kanalenonderzoek wint belangrijkste prijs Nefrologie
26 oktober 2009
René Bindels, hoogleraar Fysiologie in Nijmegen, ontvangt op 31 oktober
in San Diego de Homer Smith Award. De American Society of Nephrology
(ASN) kent de prijs toe voor uitmuntend onderzoek met fundamentele
invloed op de nefrologische wetenschap.
 |
| Prof. René Bindels |
Internationale erkenning
Die internationale erkenning kwam al eerder dit jaar tot uiting. Bindels mocht van de American Physiological Society de Gottschalk Lecture houden en de International Union of Physiological Societies beloonde hem met de Robert Pitts Lecture. Alledrie de prijzen zijn voorheen nooit door een Nederlander gewonnen.
Channelomics
Kanalen zijn de transporteiwitten van cellen, ze vormen poriën in de
membranen met als functie bepaalde stoffen de cel in of uit te laten.
Het onderzoek in Nijmegen begon ooit met het kanaal dat in de
nierbuisjes (of tubuli) de afstemming van het watertransport verzorgt,
aquaporine-2.
De nieren scheiden water en stoffen via de nierfiltertjes uit in de voorurine die vervolgens afvloeit door de nierbuisjes. Het grootste deel van het vocht en nuttige stoffen nemen de nierbuisjes weer op. Zo werkt de fijnregeling van het evenwicht van belangrijke stoffen zoals natrium en calcium.
Bindels: 'Ons onderzoek richtte zich in de jaren negentig op het transport van mineralen in de nieren, en we kwamen op het calciumkanaal in de nier uit. Het veld was toen sterk in opkomst en we waren de eersten die erin slaagden dat kanaal te kloneren en daarmee te karakteriseren. Dat was enorm veel werk maar daarmee hebben we wel een schitterend team opgebouwd.'
Het kanalenonderzoek heeft sindsdien internationaal een hoge vlucht genomen en de Nijmeegse groep is uitgegroeid tot een topgroep waar onderzoekers uit andere landen graag werken. Een Canadese researcher heeft net twee jaar voltooid, een Mexicaan verblijft nu in Nijmegen en een Belgische onderzoeker is onlangs gestart. Bindels: 'Het is belangrijk dat goede onderzoeksgroepen van overal ter wereld samenwerken.'
De nieren scheiden water en stoffen via de nierfiltertjes uit in de voorurine die vervolgens afvloeit door de nierbuisjes. Het grootste deel van het vocht en nuttige stoffen nemen de nierbuisjes weer op. Zo werkt de fijnregeling van het evenwicht van belangrijke stoffen zoals natrium en calcium.
Bindels: 'Ons onderzoek richtte zich in de jaren negentig op het transport van mineralen in de nieren, en we kwamen op het calciumkanaal in de nier uit. Het veld was toen sterk in opkomst en we waren de eersten die erin slaagden dat kanaal te kloneren en daarmee te karakteriseren. Dat was enorm veel werk maar daarmee hebben we wel een schitterend team opgebouwd.'
Het kanalenonderzoek heeft sindsdien internationaal een hoge vlucht genomen en de Nijmeegse groep is uitgegroeid tot een topgroep waar onderzoekers uit andere landen graag werken. Een Canadese researcher heeft net twee jaar voltooid, een Mexicaan verblijft nu in Nijmegen en een Belgische onderzoeker is onlangs gestart. Bindels: 'Het is belangrijk dat goede onderzoeksgroepen van overal ter wereld samenwerken.'
Tubulaire aandoeningen
Naast calcium is magnesium een focus. Beide zijn elektrolyten, stoffen
die deels in het bloed zijn opgelost als elektrisch geladen deeltjes.
De nieren sturen het evenwicht van elektrolyten en daarmee een scala
van lichaamsfuncties: onder meer de werking van spieren, de signalen
van zenuwcellen, botvorming en enzymen.
Een mutatie in een gen voor een transportkanaal kan zo'n evenwicht uit het lood slaan en tot een aangeboren aandoening leiden. Voorbeelden zijn Bartter's syndroom en de ziekte van Dent. De gevolgen variëren van vermoeidheid en misselijkheid tot levensbedreigende hartproblemen, spierspasmen, nierfalen en coma. De ziekte van Dent bijvoorbeeld leidt tot nierstenen en progressief nierfalen, HSH (verstoord magnesiumtransport) geeft krampaanvallen en spasmen die onbehandeld leiden tot een mentale handicap of de dood.
Volgens Bindels is het belangrijk het onderzoek te richten op de moleculaire mechanismen èn op patiënten. 'De sleutel tot ons succes is de kruisbestuiving tussen laboratorium en kliniek, de goede samenwerking tussen de diverse disciplines en de passie van de mensen. De kindernefrologen begeleidden bijvoorbeeld al twintig jaar families met erfelijke verhoogde magnesiumuitscheiding. Het is gelukt in samenwerking de verantwoordelijke genmutatie aan te tonen.
Een mutatie in een gen voor een transportkanaal kan zo'n evenwicht uit het lood slaan en tot een aangeboren aandoening leiden. Voorbeelden zijn Bartter's syndroom en de ziekte van Dent. De gevolgen variëren van vermoeidheid en misselijkheid tot levensbedreigende hartproblemen, spierspasmen, nierfalen en coma. De ziekte van Dent bijvoorbeeld leidt tot nierstenen en progressief nierfalen, HSH (verstoord magnesiumtransport) geeft krampaanvallen en spasmen die onbehandeld leiden tot een mentale handicap of de dood.
Volgens Bindels is het belangrijk het onderzoek te richten op de moleculaire mechanismen èn op patiënten. 'De sleutel tot ons succes is de kruisbestuiving tussen laboratorium en kliniek, de goede samenwerking tussen de diverse disciplines en de passie van de mensen. De kindernefrologen begeleidden bijvoorbeeld al twintig jaar families met erfelijke verhoogde magnesiumuitscheiding. Het is gelukt in samenwerking de verantwoordelijke genmutatie aan te tonen.
Vooruitgang voor patiënten
Het onderzoek heeft de diagnose van het spectrum van verstoringen sterk
verbeterd. 'Zoals patiëntjes in het ziekenhuis aankomen lijkt het beeld
gefragmenteerd, maar we kunnen nu bij de meesten precies aanwijzen wat
er fout gaat en artsen vertellen op welke symptomen ze moeten letten.'
'Dat is belangrijk: een magnesiumtekort bijvoorbeeld is beheersbaar als je het behandelt met hoge doses magnesiumpillen. Een ernstige bijwerking daarvan is chronische diarree, daarom ontwikkelen we met een Belgische universiteit magnesiumcapsules die minder of geen diarree geven.'
Volgens Bindels is het onderzoek in een fase aangeland waarin alle puzzelstukjes op hun plaats vallen, het is tijd een systematisch overzicht op te gaan bouwen. Het toeval begint in deze fase ook een handje mee te helpen.
'Bijvoorbeeld, een arts uit Leuven kwam bij ons met patiënten met magnesiumtekort als bijwerking van cetuximab, een medicijn tegen darmkanker dat de receptor van de groeifactor EGF remt. Nu hadden we in Nijmegen een locus, een serie genen, op chromosoom vier aangetoond voor magnesiumtekort. Maar het ging om 150 genen, te veel om dat ene gen makkelijk te vinden.'
'Met het verhaal uit Leuven gingen we terug naar die locus en toen bleek het EGF-gen erin te zitten. Een mutatie in dat gen verstoort het magnesiumtransport in de nier.' EGF is daarmee het eerste bekende hormoon dat de lichaamsbalans van magnesium controleert.
'Dat is belangrijk: een magnesiumtekort bijvoorbeeld is beheersbaar als je het behandelt met hoge doses magnesiumpillen. Een ernstige bijwerking daarvan is chronische diarree, daarom ontwikkelen we met een Belgische universiteit magnesiumcapsules die minder of geen diarree geven.'
Volgens Bindels is het onderzoek in een fase aangeland waarin alle puzzelstukjes op hun plaats vallen, het is tijd een systematisch overzicht op te gaan bouwen. Het toeval begint in deze fase ook een handje mee te helpen.
'Bijvoorbeeld, een arts uit Leuven kwam bij ons met patiënten met magnesiumtekort als bijwerking van cetuximab, een medicijn tegen darmkanker dat de receptor van de groeifactor EGF remt. Nu hadden we in Nijmegen een locus, een serie genen, op chromosoom vier aangetoond voor magnesiumtekort. Maar het ging om 150 genen, te veel om dat ene gen makkelijk te vinden.'
'Met het verhaal uit Leuven gingen we terug naar die locus en toen bleek het EGF-gen erin te zitten. Een mutatie in dat gen verstoort het magnesiumtransport in de nier.' EGF is daarmee het eerste bekende hormoon dat de lichaamsbalans van magnesium controleert.
Kanaalmedicijnen
Het magnesium- en het calciumkanaal behoren tot de grote familie van
TRP-channels (transient receptor potential, uitgesproken als 'trip').
Inmiddels zijn 28 TRP-kanalen gevonden die overal in het lichaam
voorkomen en in bijna alle processen een rol spelen, en vijf
channelopathies, ziekten ten gevolge van mutaties in de TRP-kanalen.
Drie zijn nierziekten, onder meer PKD (Cystenieren), wat de centrale
rol van de nieren onderstreept.
Bindels: 'Interessant is onze vondst dat het hormoon klotho, dat veroudering remt bij muizen, bindt met het TRP-calciumkanaal in de nieren. De nier maakt veel klotho en scheidt het uit met de urine, en het reguleert vervolgens vanuit de nierbuisjes het calciumtransport! Dat is geweldig om mee te maken: er wordt een nieuw hormoon gevonden en dat blijkt ook nog een nierhormoon te zijn.'
Toch dient nu nog maar één TRP-kanaal als doelwit van medicijnenonderzoek (TRPV1 en pijnmedicatie) en voor de tubulaire syndromen bestaat nog geen gerichte medicatie. René Bindels: 'Onze functie is het vinden van de targets en de factoren, we hebben de farmaceutische industrie nodig om medicijnen te ontwikkelen. Het TRPC6 is bijvoorbeeld verantwoordelijk voor de nierziekte FSGS, ik denk dat het nu te doen moet zijn een medicijn te ontwikkelen dat daarop aangrijpt.'
Links het nefron (kleinste eenheid van de nier) met de glomerulus (nierfiltertje, rood) en het nierbuisje (tubulus). Rechtsboven een cel in de tubuluswand. Hier vindt de fijnafstemming van de magnesiumuitscheiding plaats via het magnesiumkanaal TRPM6 (Mg magnesium, links van de cel de binnenkant van het nierbuisje, rechts de bloedkant). Rechtsonder een microscopische opname van een TRPM6-kanaal als porie in de celmembraan.
Bindels: 'Interessant is onze vondst dat het hormoon klotho, dat veroudering remt bij muizen, bindt met het TRP-calciumkanaal in de nieren. De nier maakt veel klotho en scheidt het uit met de urine, en het reguleert vervolgens vanuit de nierbuisjes het calciumtransport! Dat is geweldig om mee te maken: er wordt een nieuw hormoon gevonden en dat blijkt ook nog een nierhormoon te zijn.'
Toch dient nu nog maar één TRP-kanaal als doelwit van medicijnenonderzoek (TRPV1 en pijnmedicatie) en voor de tubulaire syndromen bestaat nog geen gerichte medicatie. René Bindels: 'Onze functie is het vinden van de targets en de factoren, we hebben de farmaceutische industrie nodig om medicijnen te ontwikkelen. Het TRPC6 is bijvoorbeeld verantwoordelijk voor de nierziekte FSGS, ik denk dat het nu te doen moet zijn een medicijn te ontwikkelen dat daarop aangrijpt.'
 |
Links het nefron (kleinste eenheid van de nier) met de glomerulus (nierfiltertje, rood) en het nierbuisje (tubulus). Rechtsboven een cel in de tubuluswand. Hier vindt de fijnafstemming van de magnesiumuitscheiding plaats via het magnesiumkanaal TRPM6 (Mg magnesium, links van de cel de binnenkant van het nierbuisje, rechts de bloedkant). Rechtsonder een microscopische opname van een TRPM6-kanaal als porie in de celmembraan.
Meer informatie
Nierstichting projecten
6.2 Nijmegen Fysiologie
- 1299 Fysiologie en pathofysiologie van het vasopressine gereguleerde waterkanaal in de verzamelbuis, C.H. van Os, 1993
- 1348 Regulatie van de natrium reabsorptie in de corticale verzamelbuis, R.J. M. Bindels, 1994
- 1662 Functionele implicaties van genetische defecten n het syndroom van Bartter, R.J.M. Bindels, 1997
- 1881 In vivo regulation of the new epithelial calcium channel, ECa, R.J.M. Bindels, 2000
- 1901 H+, K+-ATPase in the distal nephron, J.J.H.H.M. de Pont, 2000
- 1915 Vasopressin V2-receptors and Aquaporin-2 mutants in recessive Nephrogenic Diabetes Insipidus: restoration of their routing to the plasma, P.M.T. Deen, 2000
- 1934 Identification of proteins (and processes) regulating the translocation of the Aquaporin-2 water channel, P.M.T. Deen, 2001
- 2030 Molecular identification and characterization of magnesium transporters involved in renal magnesium wasting, R.JM. Bindels, 2003
- 2060 The role of mono-ubiquitination and the Aquaporin-2 maturating protein 1 in the regulating of the shuttling of the Aquaporin-2 water channel, P.T.M. Deen, 2003
- 2134 Renal WNK kinases in the control of blood pressure, R.J.M. Bindels, 2005
- 2170 Klotho, a new paracrine kidney hormone regulating renal calcium and phosphate handling, R.J.M. Bindels, 2006
- 2252 Potassium: the missing link in renal magnesium handling? J.G.J. Hoenderop, 2008
- 5001 Aquaporins in renal function and disease, C. van Os, 1995
- 6017 TR channels as novel gatekeepers in active CA2+ and Mg2+ reabsorption, J.G.J. Hoenderop, 2004
