Trilhaar-syndromen: op zoek naar de genen
26 januari 2010
Heleen Arts, onderzoeker aan het Radboud Medisch Centrum in Nijmegen, promoveert 27 januari op onderzoek naar 'ciliopathieën' (Nierstichting-project 2112). Zij vond genmutaties die nefronoftisis-achtige aandoeningen veroorzaken. Het resulteerde in twee publicaties in de Nature Genetics.
 |
| Heleen Arts, onderzoeker Radboud Medisch Centrum |
Cilia of trilhaartjes zijn celorganellen die als voelsprieten op het celoppervlak staan. Ze zijn verwant aan flagella, de zweepstaartjes waarmee bepaalde soorten groene algen zich voortbewegen. Cilia komen voor door het hele lichaam. Ze brengen stimuli over van buiten de cel naar binnen, bijvoorbeeld in zintuigcellen in de ogen. Cilia kunnen ook stroming van vloeistof registreren, zoals van voorurine in de nierbuisjes. Daarnaast zijn ze onmisbaar in de ontwikkeling van het embryo.
Wat zijn ciliopathieën?
'Er bestaan allerlei zeldzame erfelijke syndromen met uiteenlopende gevolgen: cystenieren, blindheid, afwijkingen aan de hersenen en meer. De laatste jaren zijn we gaan inzien dat veel van die kenmerken overlappen en dat de aandoeningen het gevolg zijn van defecten in de cilia, vandaar ciliopathieën. Nefronoftisis is een ciliopathie, Polycystic Kidney Disease of PKD ook.'
Er lijkt veel discussie te zijn over wat cilia precies doen?
'Over de structuur en de vorming van cilia is veel bekend. Discussie is er bijvoorbeeld over het verband met signaalroutes zoals Wnt en Hedgehog en de precieze rol in de embryonale ontwikkeling, zoals bij de vorming van nefronen in de nieren. We denken dat later in het leven die signalering eveneens van belang is, bijvoorbeeld voor het behoud van de nefronen.'
Continuüm
Nefronoftisis leidt tot cystenieren en nierfalen bij kinderen en jongeren. Kenmerkend is dat patiënten te veel vocht uitplassen waardoor ze erg veel moeten drinken. De aandoening kan onderdeel zijn van syndromen die daarnaast andere organen aantasten. Het Senior-Løken syndroom veroorzaakt bijvoorbeeld ook blindheid..
Nefronoftisis en syndromen als Senior-Løken, Joubert, Bardet-Biedl of Meckel-Gruber vormen een continuüm van ciliaire aandoeningen. Hoewel elk zeldzaam, zijn ze in Europa gezamenlijk verantwoordelijk voor 10 tot 25 procent van nierfalen bij jongeren.
Er is nu geen gerichte therapie. Wat kan jouw onderzoek daaraan veranderen?
'Ik probeer de basis te vinden van de aandoeningen. Welke mutaties in welke genen? Daarmee kun je later behandeling ontwikkelen, maar dat is wel een langdurig proces. Als je de mutaties kent, is het ook mogelijk beter diagnose te stellen en ouders uit aangedane families beter raad te geven als zij meer kinderen willen.'
De diagnose van de syndromen is lastig?
'Een ciliopathie kan het gevolg zijn van mutaties in meer genen, bovendien kan één gen betrokken zijn bij meer syndromen. De aard van de mutatie geeft niet altijd de verklaring.'
'Bijvoorbeeld, we zien een stopmutatie in het RPGRIP1L-gen in een kind met het zeer ernstige Meckel-Gruber syndroom, maar bij een kind met Joubert leidt een vergelijkbare mutatie tot mildere effecten. Het is ook mogelijk dat binnen een familie één persoon nefronoftisis heeft terwijl een ander daarnaast blind is.'
Next-generation sequencing
Het aflezen van DNA, sequencing, maakt een enorme versnelling door. In vijf tot tien jaar is het betaalbaar om het hele genoom van elke patiënt te ontcijferen. Onderzoek loopt intussen voorop met de dure technologie.
Is de ontwikkeling nog bij te benen?
'Het gaat razendsnel. Ik ga werken met SNP-arrays om mutaties in het DNA te vinden en met Tandem Affinity Purification assays om eiwitten aan te tonen die interactie hebben met de eiwitten van gevonden genen. Er is al meer mogelijk, bijvoorbeeld exome-sequencing, het aflezen van het kleine percentage van het genoom dat daadwerkelijk codeert voor eiwitten.'
Bij wat voor patiënten ga je DNA-analyse doen?
'Het gaat om alle bekende Nederlandse patiënten met nefronoftisis en verwante syndromen. Nu is het zo dat de aandoeningen recessief zijn, zowel de genkopie van de moeder als die van de vader moeten gemuteerd zijn om ziekte te veroorzaken. Maar SNP-arrays sporen gendefecten goed op als die beide mutaties hetzelfde zijn, wat niet het geval hoeft te zijn.'
'Toch werkt de methode goed in de Nederlandse populatie. De groep van Frans Cremers en Anneke den Hollander, die blindheid onderzoekt, heeft dat recent gevonden. Dat komt doordat ouders van patiënten vaak vijf tot tien generaties terug een gemeenschappelijke voorouder delen.'
Onderzoek verklaart kleine stapjes, hoe leren we het geheel te begrijpen?
'De lijn is van genen naar eiwitten en hun functie. We zoeken naar nieuwe ciliarie ziektegenen, die coderen voor eiwitten en die plaatsen we met alle andere ciliopathie-eiwitten in een eiwitnetwerk. Uiteindelijk moet er een model komen dat inzicht geeft in de functies van de eiwitten binnen het geheel. Ik draag het deeltje aan dat met nefronoftisis heeft te maken.'
'Mijn onderzoek met de Kolff Beurs moet verder een begin maken met het uitzoeken van het verband van de cilia met signaalroutes zoals Wnt. Ik ga ook in fruitvliegjes en zebravissen de functies testen van de eerder gevonden eiwitten en de effecten van mutaties.'
Wat betekent de Kolff Beurs voor je?
'Het geeft mij de kans om mijn eigen onderzoekslijn op te zetten en een eigen positie te creëren. Ik wil mijn onderzoek focussen op de nieren vanuit de genetische achtergrond van de cilia.'
'De Kolff Beurs kan zo in het Radboud meer moleculair-genetisch onderzoek naar de nieren dirigeren. Tegelijk heb ik hier veel steun aan Nine Knoers en Ronald Roepman, mijn promotor en copromotor. Bij elkaar een uitstekende onderzoeksomgeving.'
'Het onderzoek moet leiden tot betere diagnostiek en genetische counceling voor families en ouders en op termijn bijdragen aan de ontwikkeling van gerichte behandeling.'
Symposium
From cilia to ciliopathies - Molecular Mechanisms, Genetics and Disease Models, woensdag 27 januari, Radboud Universiteit Medisch Centrum, Auditorium. Lezingen van Corinne Antignac, Nicholas Katsanis en Gert Jansen.
From cilia to ciliopathies - Molecular Mechanisms, Genetics and Disease Models, woensdag 27 januari, Radboud Universiteit Medisch Centrum, Auditorium. Lezingen van Corinne Antignac, Nicholas Katsanis en Gert Jansen.
Promotie
Genetische oorzaken van ciliopathieën, woensdag 27 januari, Radboud Universiteit Medisch Centrum, Academiezaal Aula, 13:30.
Genetische oorzaken van ciliopathieën, woensdag 27 januari, Radboud Universiteit Medisch Centrum, Academiezaal Aula, 13:30.
Meer informatie
- A.I. den Hollander et al., Nature Genetics 39, 889 - 895 (2007), Published online: 3 June 2007, Mutations in LCA5, encoding the ciliary protein lebercilin, cause Leber congenital amaurosis
- Arts H.H. et al., Nature Genetics 39, 882 - 888 (2007), Published online: 10 June 2007, Mutations in the gene encoding the basal body protein RPGRIP1L, a nephrocystin-4 interactor, cause Joubert syndrome
Niercellen (IMCD3, Inner Medullary Collecting Duct) met een cilium. Het cilium bestaat uit twee delen: het axoneem (rood) en het basaallichaampje (groen). De celkern, die het DNA bevat, is blauw.
Stamboom: het overerven van genmutaties die recessieve ciliopathieën veroorzaken. Vierkantje: man; rondje: vrouw. Grijze rechthoek: chromosoom met normale genkopie (N); blauw: chromosoomgebied met genkopie met mutatie (rood, M). Bovenaan de gemeenschappelijke voorouder van de ouders van de patiënt onderaan (blauw vierkant). De blauwe stip toont het doorgeven van de mutatie door de generaties. De patiënt heeft de mutatie in beide genkopieën en krijgt de ciliopathie.
