Kidney organoids as disease model to rescue tubulopathies

Ontwikkelen van geavanceerde organoïd-nieren voor studies naar de pathofysiologie van magnesium-gerelateerde tubulopathieën. Bijdragen aan het ontrafelen van moleculaire mechanismen van magnesiumregulatie in de nier en aan de therapeutische toepassing van organoïden voor patiënten met magnesium-gerelateerde tubulopathieën. Uiteindelijk de modellen, technieken en analyses ook gebruiken voor andere nierziekten.

De nieren hebben diverse functies waaronder het handhaven van de water- en zoutbalans in het lichaam. Een nier bestaat uit gemiddeld een miljoen nefronen, de functionele eenheden, ieder opgebouwd uit een complex buisjessysteem met gespecialiseerde epitheelcellen die een belangrijke rol spelen bij de resorptie en secretie van zouten (o.a. natrium, calcium en magnesium). Hierdoor wordt de samenstelling van de urine bepaald, evenals de hoeveelheid zouten in het bloed. Verstoringen van een of meer van deze processen kan leiden tot algemene klachten zoals spierzwakte, krampen en vermoeidheid, maar ook tot multi-systemische en levensbedreigende complicaties die bijdragen aan de ontwikkeling van cardiovasculaire aandoeningen en chronische nierschade.

In dit project ligt de focus op afwijkingen in de magnesiumbalans. De hoeveelheid magnesium in het bloed wordt geregeld door opname in de darmen, opslag in de botten en uitscheiding via de nieren. Een magnesiumtekort in het bloed, ook wel hypomagnesiëmie genoemd, kan ontstaan door alcoholmisbruik, langdurige diarree, het gebruik van medicatie (o.a. plaspillen, maagzuurremmers) en door erfelijke aandoeningen met verhoogde magnesiumuitscheiding. De meest voorkomende erfelijke vormen zijn Gitelman syndroom en verscheidene recessieve en dominante syndromen van hypomagnesiëmie syndromen.

In de afgelopen jaren zijn er middels genetische screening binnen grote groepen patiënten met magnesium-gerelateerde tubulopathieën verscheidene nieuwe genen ontdekt die coderen voor eiwitten die een rol spelen bij het magnesiumtransport in de nier. Desondanks is er relatief weinig bekend over de functie en regulatie van de coderende eiwitten. Bestaande primaire cellijnen van de nier geven vaak een versimpeld en incorrect beeld aangezien ze belangrijke structurele elementen en een fysiologische respons missen. Inmiddels is het mogelijk om driedimensionale celmodellen van de nier (organoïd-nieren) te groeien die verschillende celtypen bevatten, transporters tot expressie brengen en nierspecifieke functies laten zien. Deze organoïden zijn te kweken uit nierbiopten, maar ook uit niercellen uit urine. De verwachting is dat geavanceerde organoïd-nieren geschikt zijn voor studies naar de pathofysiologie van magnesium-gerelateerde tubulopathieën.

Doelstellingen:
1. Ontwikkelen van geavanceerde organoïd-nieren en een 'living biobank' voor magnesium-gerelateerde tubulopathieën.
2. Gebruiken van humane organoïd-nieren als model om de pathofysiologie van magnesium-gerelateerde tubulopathieën te onderzoeken.
3. Aanleveren van een proof-of-concept voor therapeutische interventies in patiënt-gerelateerde organoïd-nieren.

Soort: Cellijnen; fundamenteel; niet-klinisch
Onderwerp: Tubulopathieën, magnesium, organoïd-nieren