Kolff+-beurs voor onderzoek naar nefronoftise bij kinderen

In Nederland leven zo’n 550 kinderen met nierfalen. Bij 15% daarvan is nefronoftise de boosdoener. Bij deze zeldzame ziekte groeien er cysten en littekenweefsel in de nierbuisjes van de nieren. Om precies te zijn: in het laagje cellen dat de nierbuisjes bekleedt (het nierbuis-epitheel). Daardoor gaat steeds meer nierweefsel kapot. De meeste kinderen met nefronoftise zijn ongeveer 6 jaar als ze voor het eerst bij de nefroloog komen. Hun nieren blijven achteruit gaan tot er nierfalen ontstaat; gemiddeld is dat bij 13 jaar. De enige, beschikbare behandelingen: dialyse of transplantatie.

“Dat is natuurlijk een enorme schok voor het kind en de ouders”, vertelt dr. Gisela Slaats, onderzoeker aan het UMC Utrecht en expert in erfelijke nierziekten. Zij wil uitzoeken wat er precies gebeurt in de nieren van kinderen met nefronoftise, om uiteindelijk een oplossing te vinden. Slaats krijgt daarvoor steun van de Nierstichting, die haar een Kolff+-beurs toekende. “Het raakt mij enorm wat die families doormaken. En het motiveert me als onderzoeker om er iets tegen te doen. Ook zeldzame nierziekten verdienen een oplossing. Daarom betekent de Kolff+-beurs van de Nierstichting heel veel.”

Cysten en littekenweefsel door DNA-schade
Hoe nefronoftise ontstaat is deels bekend. Een fout in de genen is de aanstichter. Slaats: "Er zijn ruim 20 genen bekend die met nefronoftise samenhangen. De meest voorkomende fout is die in het gen NPHP1: ongeveer de helft van de patiëntjes heeft deze.” Verder ontdekte Slaats tijdens haar promotieonderzoek als eerste dat bij nefronoftise DNA-schade niet voldoende wordt gerepareerd en ophoopt in het nierbuis-epitheel. Dat gaf aanleiding voor dit nieuwe project. Slaats vermoedt dat opgehoopte DNA-schade de stofwisseling in de nierbuis-epitheelcellen ontregelt, waardoor er cysten en littekenweefsel gaan groeien. “Studies met muizen met nefronoftise vertonen namelijk ook veranderingen in de stofwisseling.”

Stofwisselingsroutes repareren
Slaats zoekt nu in het laboratorium uit hoe opgehoopte DNA-schade de stofwisseling verandert in de epitheelcellen van nierbuisjes. Ook wil ze weten welke stofwisselingsprocessen dan precies veranderen. En welke daarvan je zou kunnen repareren met een geneesmiddel. Slaats: “De ideale uitkomst over 4 jaar is dat we een lijstje van stofwisselingsprocessen hebben, die betrokken zijn bij nefronoftise én geschikt zijn om behandelingen voor te ontwikkelen.”

Mini-nierbuisjes kweken uit urinecellen
Uniek aan Slaats’ project is dat ze dit gaat onderzoeken in 3D mini-nierbuisjes die ze kweekt met cellen uit urine. Deze techniek is ontwikkeld in het UMC Utrecht in de groep van Prof. Marianne Verhaar. En recent liet Slaats zien dat de mini-nierbuisjes inzetbaar zijn voor dit onderzoek: het lukte om mini-nierbuisjes te kweken van een patiënt met nefronoftise, die ook DNA-schade ophoping vertoonde.

Gezond en ziek vergelijken
Slaats gaat gekweekte mini-nierbuisjes van gezonde mensen in detail vergelijken met die van zeker vijf patiëntjes. “Zo hebben we meer zekerheid dat de uitkomsten gelden voor de meeste patiëntjes.” Om die reden verzamelt ze ook alleen urine bij kinderen met een fout in het NPHP1-gen, de meest voorkomende genfout. “Bij wijze van spreken zou ik wel 100 kinderen willen vragen om medewerking. Maar zo veel patiëntjes zijn er niet in Nederland.”

Ziekteproces nabootsen
Eerst vergelijkt Slaats welke genen ‘aan’ staan in de gezonde en de zieke nierbuis-epitheelcellen. Bij de stofwisseling zijn namelijk vele eiwitten betrokken. En de productie van die eiwitten start bij de genen, die de recepten van alle eiwitten bevatten. Verandert (de aansturing van) de stofwisseling? Dan verandert ook de genexpressie. Slaats: “Verschillen in genexpressie geven aanwijzingen welke celprocessen precies betrokken zijn.” Vraag is dan wel: zijn die de oorzaak of het gevolg van de ziekte? Daarom gaat Slaats vervolgens in gezonde mini-nierbuisjes DNA-schade aanbrengen. “We bootsen zo het ziekteproces na. Zien we dezelfde verandering in genexpressie, eiwitproductie en stofwisseling ontstaan? Dan hebben we de veroorzakers in beeld.”

Voor het eerst: inzicht in vroeg stadium
Slaats kijkt erg uit naar de eerste resultaten. “Kinderen met nefronoftise komen pas in beeld als de klachten erger worden. Dit project werpt voor het eerst een blik op gebeurtenissen in het vroegste stadium.” Ook internationaal kijken onderzoekers mee. Slaats is onder meer lid van TheRaCil, een multidisciplinair Europees samenwerkingsverband van wetenschappers die werken aan (zeldzame) kindernierziekten. “Van oudsher kijkt iedereen naar gebeurtenissen in onderdelen van de epitheelcel. Ik begin bij de DNA-schade in de celkern en speur naar de effecten. Dat is nieuw.”
Zijn de verantwoordelijke ziekteprocessen helder, dan wil Slaats nagaan of er medicijnen bestaan waarvan we weten dat die zulke processen kunnen sturen. Een klinische studie kan pas starten als in het lab is bewezen dat zo’n medicijn werkt. Een oplossing laat dus nog jaren op zich wachten, beaamt Slaats. “Families die nu meedoen aan het onderzoek, helpen kinderen in de toekomst.”

Betere diagnostiek nefronoftise
Slaats vermoedt dat het onderzoek ook nieuwe biomarkers kan opleveren: meetbare eigenschappen van nierbuis-epitheelcellen waarmee je nefronoftise kunt herkennen. “De diagnose is nu alleen te stellen met genetisch onderzoek. Dat geeft ongeveer de helft van de patiëntjes zekerheid. Nieuwe biomarkers zouden de andere families ook zekerheid geven.”