Therapie met aangepaste T-cellen vergroot mogelijk kans op donornier voor mensen met veel antistoffen

Sommige mensen die wachten op een donornier, hebben veel verschillende antistoffen in hun bloed tegen lichaamsvreemde weefsels. Hun afweersysteem stoot daardoor zowat alle donornieren acuut af. “Van deze zogeheten hoog-geïmmuniseerde mensen heeft 40% bijna geen kans op transplantatie”, vertelt immunoloog en onderzoeker dr. Sebastiaan Heidt van UMC Leiden en Erasmus MC Rotterdam. De antistoffen zijn gericht tegen zogeheten HLA’s (Humane Leukocyte Antigenen). HLA’s zijn eiwitten die zitten op weefselcellen. Er bestaan duizenden varianten. Je afweer reageert alleen op HLA’s die je zelf niet hebt. En maakt dan B-cellen aan: elke lichaamsvreemde HLA-variant kan een specifieke B-cel aanzetten. De antistoffen die elke B-cel afgeeft, zetten vervolgens een aanvalsreactie in gang.

Nood is hoog
Er is wel een behandeling die antistoffen en B-cellen uit het bloed haalt. Maar die spoelt alle afweer uit het bloed. Met nare bijwerkingen als gevolg: meer kans op infecties en kanker. Heidt: “Bovendien is ook na deze desensitisatie de kans op een succesvolle transplantatie beperkt. De nood voor alternatieven is hoog.”

Echte oplossing: idee van nierpatiënt
Inspiratie voor een echte oplossing kwam een paar jaar geleden van nierpatiënt en wetenschapper Tony de Ronde. Hij had gelezen over een nieuwe kankerbehandeling: gekweekte afweercellen die specifiek kankercellen kunnen aanvallen. Heidt: “De resultaten waren spectaculair. Tony vroeg me: kun je dat principe gebruiken om B-cellen aan te vallen die HLA-antistoffen maken? Ik ben bij het LUMC met mijn collega Mirjam Heemskerk gaan praten. En het lijkt haalbaar, zo blijkt ook uit onze vooronderzoeken. Daarop schreven we de aanvraag voor de Kolff+-beurs, en Tony gaf die mede vorm.” De toekenning heeft De Ronde niet meer meegekregen. Hij overleed in september 2023, aan de complicaties van een derde niertransplantatie.

Revolutie
Voor die nieuwe kankerbehandeling zijn bepaalde afweercellen gekweekt, CAR-T-cellen. Die dragen een stukje eiwit waarmee ze specifiek tumorcellen herkennen; vervolgens schakelen ze die uit. Het bleek een revolutie voor de behandeling van sommige tumorsoorten. De behandeling lijkt ook veel te bereiken bij auto-immuunziekten. Heidt: “Mijn hoop is dat onze versie ook hoog-geïmmuniseerde mensen gaat helpen.”

Specifieke-cel uitschakelen
Heidt wil vergelijkbare T-cellen maken tegen anti-HLA-B-cellen. “Elke B-cel heeft een unieke receptor waarmee die ‘zijn’ HLA herkent. Onze zogeheten CHAR-T-cellen herkennen en binden juist die unieke receptor. En schakelen die B-cel uit.” Een vooronderzoek bewees dat het technisch mogelijk is om zulke CHAR-T-ellen te maken.
Met de Kolff+-beurs gaat Heidt samen met Heemskerk de CHAR-T cellen verder testen. Binden ze echt alléén aan de aangewezen B-cellen? Kunnen we de CHAR-T-cellen stoffen meegeven die hun activiteit versterken? Zijn er geen ongewenste reacties?

Ongevoelig voor medicijnen tegen afstoting
Heidt moet ook zorgen dat de afweer de gekweekte CHAR-T-cellen niet opruimt. “We passen de CHAR-T-cel zo aan, dat de afweer deze niet goed kan herkennen, noch vastgrijpen. Die aanpassing mag natuurlijk niet ten koste gaan van de werking. Dat gaan we ook testen.” Verder moet het team van Heidt zorgen dat de CHAR-T-cellen ongevoelig zijn voor medicijnen die de afweer onderdrukken. “De acute afweerreactie door anti-HLA-B-cellen is maar één van de processen rond afstoting. Die andere moet je blijven onderdrukken.”

Ineens meer geschikte nierdonoren
Goedwerkende CHAR-T-cellen gaat Heidt vervolgens testen in muizen. Hij wil beginnen met CHAR-T-cellen tegen B-cellen die veelvoorkomende HLA’s aanvallen. HLA-A2 bijvoorbeeld. Zo’n 50% van de Europese bevolking heeft die. “Slagen we, dan zijn er ineens veel meer geschikte nierdonoren voor hoog-geïmmuniseerde mensen met antistoffen tegen HLA-A2.”
Wordt de CHAR-T-celtechniek uiteindelijk een succes, dan vergroot die de kans op een donornier voor het merendeel van de hoog-geïmmuniseerde mensen, aldus Heidt. “Per patiënt verschilt het wel hoeveel de kans toeneemt. Dat hangt af van iemands specifieke HLA-antistoffen.”

Medicatie op maat
“Mijn hoop is dat we over 5 jaar genoeg positieve resultaten hebben om een klinische studie te starten met mensen.” Voor dat traject zullen CHAR-T-cellen dan op maat gekweekt worden, afgestemd op de HLA-antistoffen van elke patiënt. “Dit doen we voor het proof-of-concept. Voor echte behandelingen is medicatie op maat te duur. Op termijn willen we daarom generieke CHAR-T-cellen maken, die je aan elke patiënt kunt geven.”
En Heidt ziet meer toepassingen. Wie niet hoog-geïmmuniseerd is maar wel getransplanteerd, kan dankzij CHAR-T-cellen straks wellicht toe met minder medicijnen tegen acute afstoting. “Gezien de heftige bijwerkingen daarvan, zou dat enorme extra winst zijn.”