An advanced microfluidic model for polycystic kidney disease

Een geavanceerd 3D PKD-model bouwen voor preklinische PKD-onderzoeken. Dat is een betere manier om medicijnen te testen voor PKD-patiënten dan in 2D-modellen.

Postdoc Startup grant. Cystenieren of PKD (polycystic kidney disease) is een erfelijke aandoening waarbij er met vocht gevulde blazen, cysten, in de nieren groeien. Het is een progressieve nierziekte: rond het twintigste levensjaar worden vaak de eerste cysten waargenomen, maar in de loop van de jaren ontstaan er steeds meer cysten. Uiteindelijk resulteert dit vaak in nierfalen. Recent is een medicijn op de markt gekomen dat de progressie van cystenieren kan vertragen: Tolvaptan/Jinarc. Echter, de werking is beperkt, niet alle patiënten komen voor dit medicijn in aanmerking en door de bijwerkingen is het voor veel patiënten niet vol te houden dit medicijn te blijven gebruiken. Het is daarom noodzakelijk dat nieuwe medicijnen voor cystenieren worden ontwikkeld.

Resultaten van onderzoek die verkregen zijn met eenvoudige nierkweken zijn niet altijd te vertalen zijn naar diermodellen en patie¨nten. Deze testen gebeuren meestal in 2D-modellen terwijl de cellen in een nierbuisje onder invloed staan van druk vanuit de omgeving en stroming van de pre-urine. Er zijn wel complexere stamcel-afgeleide modellen, maar deze zitten in een embryonaal stadium, terwijl PKD een adulte aandoening is.

De onderzoeker vermoedt dat een 3D-niertubulus-model met meerdere adulte celtypen, luminale stroming en lokale zwelling beter is voor het bestuderen van cystevorming en het testen van medicijnen dan huidige celkweek- modellen. Daarom is het doel om dit geavanceerde PKD-model te bouwen en te karakteriseren. Daarna kan het gebruikt worden voor preklinische ADPKD-onderzoeken.

Het voorgestelde project zal worden onderverdeeld in drie fasen:
1. Het bouwen van een basismodel in een celkweekchip met twee kanalen: e´e´n voor een extracellulaire matrix (ECM) gel en e´e´n voor nier-epitheelcellen en vloeistofstroming. De onderzoeker gebruikt een mengsel van adulte gezonde en PKD1-/- niercellen, om lokale cystevorming te initiëren. De ECM-gel vormt een zachte omgeving om cystegroei mogelijk te maken.
2. Het vergroten van de complexiteit van het basismodel door:
• Toevoeging van andere celtypen (fibroblasten, immuuncellen) in het ECM-kanaal.
• Het gebruik van meerdere ECM-gel-componenten.
• Het kweken van twee niertubuli naast de ECM-gel (kweekchip met drie kanalen), waardoor de interactie van een verwijde tubulus met een (gezonde) naastgelegen tubulus kan worden bestudeerd.
3. Het verkrijgen van mechanistisch inzicht in lokale cystevorming door middel van moleculaire methoden waaronder gen- en eiwitexpressie-analyses en (live) confocale beeldvorming.

https://nierstichting.nl/wat-wij-doen/onderzoek-en-patientenhulp/1-miljoen-euro-onderzoek/een-nieuw-celmodel-om-medicijnen-tegen-cystenieren-te-testen/

Soort: identificatie, validatie in modelsystemen, celkweekchip, 3D-niertubulus-model, celonderzoek
Onderwerp: polycystic kidney disease, PKD, cystenieren, extracellulaire matrix, medicijnonderzoek