NIer Gerichte Research van Arterie tot Mens: centrale rol voor Magnesium++ (NIGRAM2-plus)

Het NIGRAM2plus consortium zal met behulp van cel- en dierstudies, klinische cohorten en interventiestudies onderzoek doen naar in de rol van CPP en magnesium op vaatverkalking en -ontsteking. Het uiteindelijke doel is het ontwikkelen van nieuwe behandelingen om hart- en vaatziekten bij chronische nierziekte tegen te gaan.

Dit samenwerkingsproject is medegefinancierd met PPS-toeslag dat door Topsector Life Sciences & Health beschikbaar is gesteld aan de Nierstichting ter stimulatie van publiek-private samenwerkingen. Het project is een vervolg op het door de Nierstichting gefinancierde consortium NIGRAM (CP1011).

Onderzoeksgroep 1: Dr. M.G. Vervloet, VUmc, Nefrologie
Onderzoeksgroep 2: Prof. dr. J.G.J. Hoenderop, Radboudumc, Fysiologie
Onderzoeksgroep 3: Dr. M.H. de Borst, UMCG, Nefrologie
Bedrijf 1: Dr. M. Stauss-Grabo, Fresenius Medical Care, Clinical research
Bedrijf 2: F.H.J. Goorman, NedMag Industries Mining & Manufacturing B.V.
Bedrijf 3: Dr. A. Pasch, Calciscon AG

Hart- en vaatziekten zijn de meest voorkomende oorzaak van complicaties en voortijdige sterfte in patiënten met chronische nierziekte. Eerder heeft het NIGRAM consortium met financiering van de Nierstichting onderzoek gedaan naar de rol van het FGF23-Klotho-vitamine D systeem bij het ontstaan van hart- en vaatziekten en chronische nierziekte. Het FGF23-Klotho-vitamine D systeem is een complex mechanisme betrokken bij de regulering van de calcium-fosfaatbalans in het lichaam. Het eiwit Klotho blijkt een essentiële rol te spelen bij de bescherming tegen vaatverkalking door cellen minder gevoelig te maken voor de schadelijke effecten van fosfaat. Echter, interventies gericht op een enkel mineraal of hormoon, zoals FGF23 of PTH (schildklierhormoon), zijn tot nu toe niet effectief gebleken om bescherming te bieden tegen vaatverkalking. Mogelijk heeft dit te maken met de complexiteit van de achterliggende ziekteprocessen. De focus van NIGRAM2plus ligt daarom op interventies die ingrijpen op de biologische processen van ontsteking en verkalking.

Nieuwe inzichten suggereren dat de vorming van microkristallen, zogeheten calciprotein partikels (CPP), bijdragen aan het ontstaan van vaatontsteking en verkalking. Verschillende factoren kunnen het ontstaan van microkristallen afremmen, zoals het verhogen van het magnesiumgehalte en de zuurgraad in het bloed, of het verlagen van het fosfaatgehalte. In eerder onderzoek is aangetoond dat het afremmen van de kristalvorming leidt tot een verbetering van de stijfheid van bloedvaten bij gezonde mensen.

Het eerste werkpakket zal de hypothese toetsen dat CPP's interacties aangaan met endotheelcellen (cellen van de binnenbekleding van bloedvaten) en gladde spiercellen van de vaatwand, en daarmee vaatverkalking en ontsteking bevorderen. De verwachting is dat tekorten aan Klotho en magnesium deze processen verergeren. Het NIGRAM2plus consortium gaat met behulp van endotheelcellen, gladde spiercellen en diermodellen uitzoeken hoe vaatwandbeschadiging precies ontstaat, en of magnesium en andere factoren beschermende effecten hebben.

In het tweede werkpakket zullen de onderzoekers gedetailleerde analyses uitvoeren van de relaties tussen magnesium-uitkomstmaten en CPP T50 concentraties in bloedmonsters van nierpatiënten en gezonde mensen. De verwachting is dat een verhoogde magnesiuminname, met of zonder controle van fosfaatinname, leidt tot verbeteringen van de vaatstijfheid als gevolg van minder vaatverkalking en -ontsteking. De effecten zijn mogelijk afhankelijk van de hoeveelheid en vorming van CPP's en Klotho.

Tenslotte zal het NIGRAM2plus consortium in drie klinische studies bepalen wat de effecten van magnesiumtoediening (al dan niet in combinatie met een fosfaatbinder) op vaatstijfheid zijn, en de mate waarin de oorzaak ligt in gunstige effecten op de kristalvorming in het bloed. De onderzoekers zullen metingen verrichten in patiënten met chronische nierziekte en gezonde personen.

Vraagstelling
1a. Bepalen van het effect van CPP's op activatie van endotheelcellen, differentiatie van gladde spiercellen en ontsteking (WP1).
1b. Ontrafelen van de moleculaire mechanismen waarop magnesium en Klotho CCP-geïnduceerde vaatverkalking en ontsteking kunnen beïnvloeden (WP1 en 3).
1c. Onderzoeken van T50 (CPP vormings-snelheid) in bloedmonsters, endotheeldisfunctie, vaatverkalking en ontsteking van de vaatwand in muismodellen met chronische nierschade en botziekte (WP1).
2a. Bepalen van de relatie tussen magnesiuminname, magnesiumconcentraties in cellen en bloed, T50 in bloed, algehele ontsteking, vaatontsteking en verkalking, en klinische uitkomsten. Ook de invloed van fosfaat en Klotho in het bloed (patiëntencohorten met nierfunctie variërend van normaal tot vergevorderde CKD, WP2 en 3).
2b. Bepalen of toediening van magnesium vaatstijfheid kan verbeteren in patiënten met CKD. Ook de invloed van fosfaat en Klotho met behulp van statistische modellen (WP3).

Soort: Cellijnen, dieronderzoek, onderzoek met mensen; fundamenteel/toegepast, klinisch
Onderwerp: Magnesium, calciprotein partikels, CPP T50, vaatverkalking, Klotho