Restraining the NETs around Lupus Nephritis

Het onderzoeken van de effecten van het verwijderen van B-cellen bij patiënten met lupus nefritis. Het verkrijgen van meer inzicht in het mechanisme van de aandoening (via het proces NETosis) en het ontwikkelen van nieuwe, gerichte behandeling.

Kolff Junior Postdoc Beurs

SLE (systemische lupus erythematosis) is een auto-immuunziekte die elk orgaan kan aantasten. Een groot deel van de patiënten ontwikkelt lupus nefritis (LN), waarbij SLE zich op de nieren richt. Kenmerkend voor de ziekte is de vorming van autoantistoffen gericht tegen DNA en het optreden van opvlammingen afgewisseld met rustige perioden. Een groot deel van de LN-patiënten ontwikkelt nierfalen. Behandeling bestaat uit het remmen van het afweersysteem met zware medicatie bij opvlammingen.

NETosis is een proces waarbij afweercellen, hun eigen DNA als een net 'uitspugen' over de ziekteverwekkers om deze te verwijderen. Omdat DNA eigenlijk in een cel hoort, leidt het afstoten van DNA tot een zeer sterke afweerreactie waarbij het DNA inclusief de gevangen ziekteverwekker op te ruimen. De vorming van de autoantistoffen leidt tot neutrofiele grant (een opvlamming van) LN. De hypothese van de studie luidt dat het aanpakken van de productie van autoantistoffen door het uitschakelen van B-cellen en plasmacellen (die de autoantistoffen produceren) bij LN-patiënten NETosis vermindert en daardoor ook de activiteit van de ziekte.

Vraagstelling:
Het onderzoeken van de effecten van een experimentele behandeling met de biologicals rituximab en belimumab om langdurige B-cel depletie in LN patiënten te bewerkstelligen.
1.Wat is het klinisch effect van deze behandeling?
2.Worden autoreactieve plasmacellen daadwerkelijk aangepakt door langdurige B-cel depletie?
3.Wat is het effect van langdurige B-cel depletie op NETosis?

In de klinische studie zijn 16 SLE patiënten met hoge mate van ziekteactiviteit behandeld met combinatietherapie van rituximab en belimumab, waarbij specifiek die cellen worden aangepakt die verantwoordelijk zijn voor de aanmaak van autoantistoffen tegen DNA. In alle patiënten verbeterde de ziekteactiviteit, en in 10 van de 11 LN patiënten verbeterde LN. Door de behandeling en in de eerste 12 weken van de studie mogelijk bleek afbouwing van prednison en mycofenolaat.

Om een beter begrip van NETosis te genereren hebben de onderzoekers een nieuwe test ontwikkeld om het proces van NETosis in maat en getal te kunnen weergeven en te kunnen vergelijken in LN patienten voor en na behandeling, maar ook tussen LN patiënten en gezonde controle personen. De test laat zien dat NETosis fors verhoogd was wanneer neutrofielen werden blootgesteld aan bloed van LN patiënten in vergelijking met gezonde controles. Bovendien lukte het om met de combinatietherapie de mate van NETosis terug te brengen tot normale proporties.

Ten slotte zijn de bovenstaande resultaten middels laboratoriumonderzoek aan elkaar gekoppeld. Op celniveau leidde het remmen van de vorming van autoantistoffen direct tot het effectief onderdrukken van NETosis. Ook op dit niveau blijkt de combinatietherapie met rituximab en belimumab te werken in LN patiënten. Of de nieuwe behandeling beter is dan de standaardbehandeling moet uit vervolgonderzoek.

Soort: onderzoek met mensen, klinisch toegepast
Onderwerp: lupus nefritis, anti-dsDNA autoantistoffen, NETosis, neutrofielen, B-cel depletie, plasmacellen