Unscrambling calcineurin inhibitor-induced hypertension after kidney transplantation

Het ontrafelen van het ontstaan van hoge bloeddruk als bijwerking van de transplantatiemedicijnen cyclosporine en tacrolimus. Het uiteindelijke resultaat hierbij is een betere en individuele behandeling na transplantatie.

Na een transplantatie zijn afweeronderdrukkende medicijnen nodig om afstoting van de donornier te voorkomen. Wereldwijd het meest toegepast zijn cyclosporine en tacrolimus, middelen van het type calcineurine-remmer (CNI). Deze medicijnen hebben veel bijwerkingen, onder meer een verhoogd risico op infectie en tumoren. Belangrijk is verder dat CNI-middelen ook hoge bloeddruk veroorzaken, wat bijdraagt aan het verhoogde risico op hart- en vaatziekten na transplantatie en een negatieve invloed op de overleving van de nier. Twee jaar na niertransplantatie heeft meer dan 80 procent van de patiënten hypertensie.

Het onderliggende moleculaire mechanisme van deze bijwerking is niet bekend. Eerste aanwijzingen uit vooronderzoek wijzen op overactiviteit van een zouttransporteiwit in de nieren, de thiazide-gevoelige zouttransporter (NaCl cotransporter, NCC). Deze transporteur in de nierbuisjes is verantwoordelijk voor de resorptie (terugtransport) van zout uit de voorurine naar het bloed en is onderdeel van de regulerende rol van de nieren voor de bloeddruk. De hypothese van de studie luidt dat cyclosporine en tacrolimus beide in verschillende mate de NCC-eiwitten in de nierbuisjes stimuleren, wat leidt tot een te hoge bloeddruk doordat te weinig zout wordt uitgescheiden.

Vraagstelling.
1. Wat is het moleculaire mechanisme van de stimulatie van NCC door CNI?
2. Wat is het mechanisme van het effect van CNI op de bloeddruk?
3. Wat is de rol van NCC bij transplantatiepatiënten?

De resultaten van het onderzoek laten zien dat de thiazidegevoelige zouttransporter (NaCl cotransporter, NCC) een rol speelt in het ontstaan van hoge bloeddruk veroorzaakt door het gebruik van de afweeronderdrukkende medicijnen cyclosporine en tacrolimus (calcineurine-remmers). In niertransplantatiepatiënten die de afweeronderdrukkende medicijnen cyclosporine of tacrolimus gebruiken blijkt de hoeveelheid NCC in urinaire exosomen (kleine blaasjes die door lichaamscellen worden afgescheiden) verhoogd te zijn. Deze bevindingen impliceren dat NCC in urinaire exosomen te gebruiken is als biomarker voor de bloeddrukrespons na het gebruik van bepaalde bloeddrukverlagende medicijnen.

Meer inzicht in urinaire biomarkers kan op termijn directe voordelen bieden voor patiënten. Het analyseren van exosomen kan bijvoorbeeld van toegevoegde waarde zijn in de preventie van nierziekten, bij het stellen van een vroege diagnose van de oorzaak van hoge bloeddruk en voor het voorspellen van het verloop van de bloeddruk over de tijd. Bovendien is het verzamelen van urine een minder invasieve methode dan bijvoorbeeld het uitnemen van een nierbiopt. In de toekomst kan het wellicht voor sommige ziekten een nierbiopt overbodig maken.

Het laboratoriumonderzoek dat uitgevoerd is binnen het project heeft verder waardevolle informatie opgeleverd over de moleculaire signaalroutes die betrokken zijn in de regulatie van de NCC-activiteit. Aangrijpingspunten binnen deze signaalroutes kunnen cruciaal zijn bij de ontwikkeling van nieuwe (gepersonaliseerde) therapeutische strategieën om verstoringen van de bloeddruk tegen te gaan.

Soort: celculturen, dieronderzoek, menselijk materiaal; fundamenteel, klinisch
Onderwerp: hoge bloeddruk, zouttransporter (NaCl-cotransporter NCC), calcineurine-remmers